維生素D3在糖尿病腎病患者治療中的作用研究

尹 樂，王麗妍，劉文虎

0 引言

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病誘發(fā)的慢性腎損傷，也是糖尿病進展中最重要的微血管并發(fā)癥。DKD臨床診斷標準包括腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)降低[低于60 ml/(min·1.73m2)]，或持續(xù)超過3個月尿白蛋白/肌酐比值高于30 mg/g等[1]。由于DKD機制復(fù)雜，其形成機制仍不明確，但有證據(jù)表明，炎癥是DKD進展中的重要因素之一[2]，且腎臟中的炎癥細胞因子數(shù)量與DKD發(fā)展變化密切相關(guān)。因此，有效的干預(yù)措施對于減少DKD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與DKD的發(fā)生與進展呈負相關(guān)[3]。因此，本研究以我院腎內(nèi)科收治的128例糖尿病腎病患者作為研究對象，探討維生素D在糖尿病腎病治療中的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-12月我院腎內(nèi)科收治并確診的糖尿病腎病患者128例，其中男66例，年齡(55±6.1)歲；女62例，年齡(52±7.9)歲。所有病例均簽署書面自愿參與同意書，入選標準：研究開始前2～3個月內(nèi)未服用維生素D、鈣制劑以及影響鈣吸收的激素類藥物；1個月內(nèi)無外科手術(shù)史；無心、腦、腎、眼等器官嚴重并發(fā)癥；無嚴重藥物過敏史及精神疾患，意識清，能配合治療。排除標準：T1DM、繼發(fā)性糖尿病、晚期糖尿病腎病患者。按隨機數(shù)字法將128例患者分為觀察組和對照組，每組64例。觀察期間兩組病例均停用與實驗無關(guān)的所有含維生素D制劑和其他保護腎臟的營養(yǎng)品。兩組病例入組診斷及一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者DKD相關(guān)生化指標基線水平比較

1.2 治療方法 兩組病例均進行血糖、血脂、血壓控制等常規(guī)DKD治療，低鹽及優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；觀察組每日補充維生素D3[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，每粒含VD3800 IU,批準文號：國藥準字H20173093]4 800 IU[4-5]，對照組每日給予1粒深海魚油膠囊，均隨餐服用。為防止發(fā)生高鈣血癥，本研究觀察周期設(shè)定為4周。

1.3 觀察指標 于實驗觀察結(jié)束當日晨起抽空腹血，離心后取上清分裝，-80 ℃保存。無污染條件下收集24 h尿液，4 ℃保存。以全自動生化分析儀及高壓液相色譜分析測定評估兩組病例生化檢測指標[6]。以酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定腫瘤細胞因子-ɑ(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生化檢測指標比較 治療4周后，觀察組各項生化檢測指標均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后生化檢測指標結(jié)果比較

2.2 兩組患者體內(nèi)維生素D及微量元素水平比較 經(jīng)過4周維生素D3治療，觀察組體內(nèi)微量元素與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者體內(nèi)相關(guān)微量元素測定結(jié)果

2.3 兩組患者炎癥細胞因子治療前后測定水平 治療4周后兩組病例炎癥細胞因子水平均有降低，其中觀察組TNF-ɑ水平顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組IL-6水平與對照組相比有降低趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)。見表4。

表4 兩組患者TNF-ɑ及IL-6檢測結(jié)果比較

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國有近21.3%的糖尿病患者伴有DKD，人數(shù)已高達 0.24 億[7]。近年來，臨床一直致力于干預(yù)糖尿病的DKD轉(zhuǎn)變，或者延緩DKD向終末性腎病進一步發(fā)展。

有文獻報道，DKD患者腎小球濾過膜的內(nèi)皮細胞受損，而內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)完整是腎小球濾過功能的重要保證，受損的內(nèi)皮細胞可使濾過膜通透性增加[8-9]，對有害物質(zhì)的濾過功能降低，也將會進一步損害腎臟功能。近年來的研究顯示，炎癥已經(jīng)成為DKD進展中的重要因素[10]。有研究表明，TNF-α可通過促進IL-6等炎癥細胞因子的合成和分泌，誘發(fā)炎癥細胞聚集，使外周血管擴張、通透性增加，進而損傷腎小球組織[11]，是DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素。同時TNF-α還能刺激腎小球系膜細胞分泌氧自由基，損傷細胞內(nèi)膜和基底膜，使患者出現(xiàn)蛋白尿[12]。由此推測，損傷的腎微血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致腎小球濾過膜微血管通透性增加，并激活位于血管內(nèi)皮上與炎癥相關(guān)的受體分泌炎癥細胞因子，炎癥細胞因子作為配體會進一步刺激受體釋放更多的炎癥因子，從而引起內(nèi)皮的進一步損傷，使腎小球濾過屏障完整性破壞，導(dǎo)致白蛋白透過濾過膜產(chǎn)生蛋白尿。本研究兩組患者的TNF-α和IL-6均高于正常值，與文獻報道基本一致。

研究表明，維生素D對腎臟有保護作用，且體內(nèi)維生素D的濃度高低也與腎功能的惡化程度以及病程長短直接相關(guān)[13]。維生素D或其活性衍生物可改善內(nèi)皮細胞損傷，減少蛋白尿，減輕腎纖維化并因此延緩DKD進程[14]。但維生素D在DKD炎癥反應(yīng)中的作用目前報道較少。

維生素D可能是毒性最小的脂溶性維生素之一，但是考慮到長期高劑量使用維生素D可能會產(chǎn)生不利后果[15-16]，本研究只評估了DKD病例補充大劑量維生素D 4周后，患者血生化代謝指標的變化以及炎癥細胞因子與基礎(chǔ)參數(shù)的對比。結(jié)果顯示，經(jīng)過4周維生素D治療，兩組微量元素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。反映DKD病程進展的幾種重要指標UTP、ACR、hs-CRP、CysC，觀察組均比對照組顯著降低。此外，觀察組TNF-α低于對照組，但兩組IL-6比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，推測維生素D通過降低炎癥細胞因子水平，對內(nèi)皮細胞有修復(fù)作用，使腎小球功能改善，濾過膜通透性降低，蛋白尿減少。因此，本研究提示，對于無其他嚴重并發(fā)癥的DKD患者，通過補充大劑量維生素D，能夠降低腎臟內(nèi)TNF-α及IL-6等炎癥細胞因子水平，修復(fù)內(nèi)皮損傷，改善腎小球濾過膜的通透性，減少白蛋白濾出，減少蛋白尿水平，從而延緩糖尿病腎病的進展。另外，有報道DKD患者更有可能在向終末腎病發(fā)展過程中即發(fā)生心血管意外[17-18]，因此，維生素D治療方案的進一步探索將對糖尿病患者DKD進展或者延緩DKD向終末腎病的轉(zhuǎn)化起重要作用。由于本研究設(shè)計觀察時間較短，未將心血管疾病因素作為觀察指標進行評估，也未選擇伴隨的其他重要器官并發(fā)癥病例進行研究，但對于糖尿病DKD轉(zhuǎn)變初期的病例，特別是隱匿性DKD病例，本研究結(jié)果可為臨床提供一些參考。