注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析*

劉春香，史曉珍，王蘊(yùn)華，王輝，翟靜波，張俊華

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617；2．長治市中醫(yī)醫(yī)院，長治 046000；3．天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，天津 300402）

心絞痛是由于暫時(shí)性心肌缺血引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑淖畛Ｒ姳憩F(xiàn)[1]。冠心病是臨床多發(fā)病，嚴(yán)重威脅人類健康，中國冠心病發(fā)病率和致死率呈現(xiàn)明顯上升趨勢[2]。心絞痛治療以抗心肌缺血為主要原則，應(yīng)用抗血小板聚集類、β受體阻滯劑、腎素血管緊張素抑制劑等藥物[3]，可以取得顯著的療效，但各種并發(fā)癥和不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。中藥注射劑作為傳統(tǒng)湯劑與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的結(jié)合產(chǎn)物，在心絞痛的臨床治療中取得較好療效，彌補(bǔ)了西藥治療心絞痛的不足[4]。注射用益氣復(fù)脈（凍干）為中藥保護(hù)品種，由紅參、麥冬、五味子3味藥材提取純化制成，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的功能。臨床主要應(yīng)用于心力衰竭、冠心病心絞痛、心肌梗死、低血壓和休克等[5]。本研究擬對(duì)近年來采用注射用益氣復(fù)脈（凍干）（即益氣復(fù)脈注射液）治療冠心病心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)其有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 納入符合公認(rèn)的冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，即中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)等發(fā)布的關(guān)于冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，包括穩(wěn)定型心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為西藥常規(guī)治療，治療組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用注射用益氣復(fù)脈（凍干），治療時(shí)間≥7 d，劑量不限，給藥途徑為靜脈注射。西藥常規(guī)治療包括抗血小板聚集、抗凝、穩(wěn)定斑塊及對(duì)癥治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。2）綜述、基礎(chǔ)研究、病例觀察、專家述評(píng)等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。3）干預(yù)措施或治療疾病等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。4）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全等。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要療效指標(biāo)：心電圖療效。次要療效指標(biāo)：1）血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。2）C 反應(yīng)蛋白（CRP）。3）血流變學(xué)指標(biāo)。4）射血分?jǐn)?shù)和收縮壓。5）西雅圖心絞痛量表。6）硝酸酯類藥物停減率。7）終點(diǎn)事件發(fā)生率。8）安全性指標(biāo)。

1.4 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫 （WanFang Data）、維普（VIP）、Embase、Pubmed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療心絞痛RCT，檢索時(shí)限均從建庫至2018年12月。中文檢索詞包括：1）“注射用益氣復(fù)脈”或“益氣復(fù)脈注射液”或“益氣復(fù)脈粉針”或“益氣復(fù)脈凍干”。2）“心絞痛”或“心痛”或“胸痹”或“冠心病”。英文檢索詞包括：1） yiqifumai、yiqifumai powder injection、yiqifumai injection、Yiqi Fumai Lyophilized Injection。2）angina pectoris、stenocardia、chestpain、myocardial ischemia、coronary heart disease。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判定。文獻(xiàn)篩選利用NoteExpress V3．2文獻(xiàn)管理軟件查重題錄，再閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)下載并閱讀全文，確定最終納入文獻(xiàn)。采用Excel表提取資料，主要包括：1）納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等。2）研究對(duì)象的基線特征，如分組、樣本量等。3）干預(yù)措施，如具體用藥、療程等。4）結(jié)局指標(biāo)，如治療前后結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。5）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條目情況。

1.6 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 按照Cochrane手冊(cè)5．1．0的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[8]，由2名評(píng)價(jià)員對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法（受試者和研究者、研究結(jié)果的評(píng)價(jià)）、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)和其他偏倚，根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)程度，作出“低”“高”或“不清楚”的評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5．3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)量結(jié)果以點(diǎn)估計(jì)值和95%CI形式呈現(xiàn)。根據(jù)P值和I2值估計(jì)異質(zhì)性程度，若結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0．1，I2＜50%），則選擇固定效應(yīng)模型合并分析；若結(jié)果有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0．1，I2≥50%），則查找異質(zhì)性來源，或選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。單個(gè)研究指標(biāo)結(jié)果采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)89篇，篩選最終納入文獻(xiàn)5篇，發(fā)表于2012～2016年。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening flow and results

2.2 納入研究基本特征 共納入4個(gè)RCT[9-13]，共383例患者。其中治療組196例，對(duì)照組187例，3個(gè)研究[9，12-13]報(bào)告了心電圖療效，2個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 1個(gè)研究[9]采用完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)，2個(gè)研究[9-11]選擇性地報(bào)告結(jié)局指標(biāo)，研究均未詳細(xì)敘述其他條目。見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Tab.2 Bias risk assessment of the included studies

2.4 納入研究結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.1 心電圖療效 納入3個(gè)研究[9，12-13]。Meta分析顯示，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0．14，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果提示注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療組心電圖療效的總有效率優(yōu)于西藥常規(guī)治療對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1．27，95%CI（1．12，1．44），P=0．000 3]。見圖2。

圖2 注射用益氣復(fù)脈（凍干）結(jié)合西藥常規(guī)治療與西藥常規(guī)治療心電圖療效比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of ECG effect comparison between the Yiqi Fumai Lyophilized Injection combined with Western medicine treatment group and Western medicine control group

2.4.2 不良反應(yīng) 納入2個(gè)研究[9，13]，治療前后肝腎功能均進(jìn)行了檢查，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。1個(gè)研究的[13]治療組出現(xiàn)了輕度頭痛的癥狀，減慢輸液速度后癥狀逐漸消失，未停止用藥。

2.4.3 其他

2.4.3.1 血脂和CRP 1個(gè)研究[9]得出西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用益氣復(fù)脈（凍干）較單用西藥治療，可顯著降低氣陰兩虛型患者CRP水平，抑制炎癥水平，而對(duì)于血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）的影響，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。

2.4.3.2 血流變學(xué)指標(biāo)和終點(diǎn)事件發(fā)生率 1個(gè)研究[13]在單硝酸異山梨酯、阿司匹林腸溶片和可定等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用益氣復(fù)脈（凍干），明顯降低血細(xì)胞比容、全血黏度和纖維蛋白原指標(biāo)（P＜0．05），治療后 6個(gè)月隨訪，明顯降低終點(diǎn)事件發(fā)生率（心絞痛復(fù)發(fā)率、心肌梗死率和病死率）（P＜0．05）。

2.4.3.3 射血分?jǐn)?shù)和收縮壓 1個(gè)研究[10-11]在抗血小板聚集、抗凝、抗缺血、穩(wěn)定斑塊及對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用注射用益氣復(fù)脈（凍干），明顯升高射血分?jǐn)?shù)和降低收縮壓（P＜0．05）。

2.4.3.4 西雅圖心絞痛量表和硝酸酯類藥物停減率1個(gè)研究[12]在腸溶阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、硝酸異山梨酯等標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加用益氣復(fù)脈凍干粉針劑可明顯改善患者軀體活動(dòng)受限程度，提高患者滿意程度和疾病認(rèn)知程度，降低硝酸酯類藥物使用（P＜0．05）。

3 討論

藥理研究表明[14]，注射用益氣復(fù)脈（凍干）中紅參皂苷類藥效成分可能通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)鈉離子重吸收，并作用于凝血系統(tǒng)與造血功能，起到活血化瘀的作用；麥冬的有效成分具有抑制炎癥，調(diào)節(jié)免疫和糖脂代謝等作用；紅參和五味子的有效成分可控制糖脂代謝通路，調(diào)節(jié)能量代謝，全方對(duì)心肌缺血引起的心血管疾病具有防治效果。本研究結(jié)果顯示，注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療可明顯改善冠心病心絞痛患者的心電圖臨床療效，而在抗炎、降脂、抗血小板聚集等療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究存在局限性：1）納入研究較少，可合并分析的結(jié)局指標(biāo)少。檢索發(fā)現(xiàn)，注射用益氣復(fù)脈（凍干）應(yīng)用于心力衰竭的臨床研究最多，而應(yīng)用于冠心病心絞痛的文獻(xiàn)緊隨其后。為避免注射用益氣復(fù)脈（凍干）對(duì)心力衰竭疾病指標(biāo)的影響，還剔除了心力衰竭合并心絞痛的臨床文獻(xiàn)。調(diào)研發(fā)現(xiàn)[15]，中藥應(yīng)用于心絞痛臨床試驗(yàn)常用15個(gè)結(jié)局指標(biāo)，包括心電圖療效、心絞痛療效、臨床療效、不良反應(yīng)、中醫(yī)證候療效等，而本研究能夠合并分析的指標(biāo)只有1個(gè)，其他均描述性分析，結(jié)果的外推性較差，缺乏代表性。2）納入研究質(zhì)量較低。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果多為“不清楚”，提示今后注射用益氣復(fù)脈（凍干）臨床研究應(yīng)在方案設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告等環(huán)節(jié)加強(qiáng)質(zhì)量把控，提高試驗(yàn)結(jié)果的說服力。3）納入研究患者的病情輕重可能不同，基線資料存在一定的異質(zhì)性。對(duì)于研究的疾病類型，納入的1項(xiàng)研究[13]未明確心絞痛類型，兩項(xiàng)研究[9，12]指明為不穩(wěn)定型心絞痛，而1項(xiàng)研究[10-11]為穩(wěn)定型心絞痛。4）納入研究存在“藥不對(duì)證”的問題，影響臨床效果。注射用益氣復(fù)脈（凍干）應(yīng)用于氣陰兩虛患者，有研究[10-11]納入標(biāo)準(zhǔn)未體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治理念，對(duì)療效評(píng)價(jià)可產(chǎn)生一定偏倚。

綜上，本研究尚不能說明注射用益氣復(fù)脈（凍干）聯(lián)合西藥常規(guī)治療與單純西藥治療相比療效更好，仍需更多隨機(jī)對(duì)照、多中心、大樣本臨床試驗(yàn)提供高質(zhì)量證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)[16]，益氣復(fù)脈注射液結(jié)合西藥治療冠心病心絞痛，可改善患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)抗血小板效果；在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，益氣復(fù)脈注射液結(jié)合其他具有活血化瘀作用中藥注射劑[17-18]對(duì)于老年不穩(wěn)定型心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后再發(fā)心絞痛患者可起到抗炎、促進(jìn)血液循環(huán)作用，發(fā)揮益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈生津的功效，從而減少心絞痛發(fā)作，提高生活質(zhì)量。