新輔助免疫治療對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后免疫功能的影響

劉東，王俊波，李威風(fēng)

(鄭州市第六人民醫(yī)院 胸外科，河南 鄭州 450000)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 是肺癌的常見的類型之一，主要發(fā)病人群為老年人，多數(shù)患者早期并無明顯癥狀，確診時(shí)已耽誤最佳的治療時(shí)期[1]。局部晚期NSCLC 患者因腫瘤已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)展，手術(shù)治療難度大，術(shù)后易復(fù)發(fā)，且死亡率較高[2-3]。通常進(jìn)行術(shù)前化療，通過藥物殺死部分癌細(xì)胞，以達(dá)到手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，但化療副作用較大，且效果較差。新輔助免疫治療是指術(shù)前根據(jù)患者腫瘤發(fā)展具體情況進(jìn)行綜合性治療，以期縮小病灶，降低分期，新輔助免疫治療的出現(xiàn)，為部分晚期NSCLC 患者進(jìn)行手術(shù)帶來了新的方法[4-6]。早期腫瘤患者可以直接進(jìn)行根治手術(shù)，而晚期患者無法達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，因此，局部晚期NSCLC 患者成為新輔助免疫治療的主要適用人群，本研究旨在探究新輔助免疫治療對(duì)局部晚期NSCLC 術(shù)后免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年5月于鄭州市第六人民醫(yī)院收治的98 例晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 患者為研究對(duì)象，根據(jù)《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[7]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為NSCLC。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，觀察組48 例，男性25 例，女性23 例，年齡45 ～80 歲，平均(58.49±6.37) 歲；對(duì)照組50 例，男性26 例，女性24 例，年齡45 ～80 歲，平均(59.14±6.71) 歲。兩組一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 根據(jù)《國際最新惡性腫瘤的TNM分類標(biāo)準(zhǔn)》[8]中，臨床分期為Ⅲb 期及以上；(2) 符合NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3) 患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并其他惡性腫瘤的；(2) 既往接受過NSCLC 相關(guān)治療的；(3) 患有凝血功能障礙的；(4)患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全的；(5) 有精神病史或認(rèn)知障礙的。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前輔助治療

對(duì)照組采用化療進(jìn)行術(shù)前輔助治療，方案：順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021362，)20 mg/m2；長春瑞濱( 長春遠(yuǎn)大國奧制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041927)25 mg/m2，兩者均于第1 d、第8 d 靜脈注射。

觀察組采用新輔助免疫治療聯(lián)合化療進(jìn)行術(shù)前治療，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行免疫治療，使用帕博麗珠單抗(Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20180019，規(guī)格：100 mg/4 mL)，每3 周一次，200 mg/ 次，使用5% 葡萄糖注射液100 mL 稀釋，靜脈注射，每次至少持續(xù)用藥 30 min，14 d 給藥1 次。

免疫治療和化療均以21 d 為1 個(gè)周期，2 個(gè)周期后療效評(píng)估?；熃Y(jié)束2 周后進(jìn)行手術(shù)治療。

1.2.2 肺葉切除手術(shù)

兩組經(jīng)治療后可以接受手術(shù)的患者( 即新輔助治療或化療治療客觀有效的患者) 均接受肺葉切除術(shù)進(jìn)行治療。胸后外側(cè)做約15 cm 切口，將前鋸肌與部分背闊肌切斷，通過第4 肋間或第5 肋間進(jìn)胸，使用撐開器將肋骨大開，切除被癌細(xì)胞感染的肺葉，清掃周圍掃淋巴結(jié)，放置引流管，止血縫合，術(shù)后給予常規(guī)藥物進(jìn)行抗感染的預(yù)防治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效判定：行胸部CT 對(duì)患者進(jìn)行復(fù)查，按照《實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版》進(jìn)行療效評(píng)估[9]。指標(biāo)包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)、客觀有效率(ORR)。ORR=(CR 例數(shù)+PR例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

(2) 免疫功能指標(biāo)檢測(cè)：分別于治療前、術(shù)前及術(shù)后第2 d，采集患者外周靜脈血5 mL，冷凍保存，采用流式細(xì)胞儀(TG 公司，型號(hào)：FACScalibur 型) 對(duì)患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+進(jìn)行檢測(cè)等。

(3) 血管內(nèi)皮指標(biāo)檢測(cè)：分別于治療前、術(shù)前、術(shù)后2 d，采集患者空靜脈血2 mL，離心后采用ELISA 試劑盒檢測(cè)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照VEGF 試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組NSCLC 患者治療后療效比較

治療2 個(gè)周期后觀察組ORR 85.42% 高于對(duì)照組64.00%(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組NSCLC患者治療后療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of curative effect between two groups of NSCLC patients after treatment [n(%)]

2.2 兩組NSCLC 患者術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較

將觀察組中7 例SD 與PD 患者剔除，剩余41 例患者接受后續(xù)手術(shù)治療，將對(duì)照組中18 例SD 與PD 患者剔除，剩余32 例后續(xù)接受手術(shù)治療。

兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)前兩組患者各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀察組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P＜0.05)；術(shù)后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+與治療前相比均降低，觀察組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組NSCLC患者術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較(± s )Table 2 Comparison of postoperative immune function indexes of two groups of NSCLC patients (± s )

表2 兩組NSCLC患者術(shù)后免疫功能指標(biāo)比較(± s )Table 2 Comparison of postoperative immune function indexes of two groups of NSCLC patients (± s )

注：與同組治療前比較，①P ＜0.05。

組別 觀察組(n=41) 對(duì)照組(n=32) t P CD3+/%治療前 65.32±5.91 65.26±6.32 0.042 0.967術(shù)前 66.40±6.06 62.15±5.92 3.003 0.004術(shù)后 57.96±5.74① 48.56±6.01① 6.801 ＜0.001 CD4+/%治療前 37.57±3.84 37.85±3.57 0.319 0.751術(shù)前 38.98±3.63 36.71±3.61 2.657 0.010術(shù)后 34.56±3.35① 31.94±3.18① 3.390 0.001 CD4+/CD8+/%治療前 1.93±0.41 1.89±0.46 0.392 0.696術(shù)前 2.06±0.40 1.74±0.41 3.355 0.001術(shù)后 1.56±0.38① 1.29±0.42① 2.876 0.005

2.3 兩組NSCLC 患者血管內(nèi)皮指標(biāo)比較

兩組患者治療前VEGF 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)前觀察組患者VEGF 水平低于治療前，對(duì)照組與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀察組患者VEGF 水平低于對(duì)照組(P＜0.05)；術(shù)后，兩組患者VEGF 水平與治療前相比均降低，觀察組VEGF 水平高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組NSCLC患者血管內(nèi)皮指標(biāo)比較(± s ，ng/mL)Table 3 Comparison of vascular endothelial indexes between the two groups of NSCLC patients (± s ,ng/mL)

表3 兩組NSCLC患者血管內(nèi)皮指標(biāo)比較(± s ，ng/mL)Table 3 Comparison of vascular endothelial indexes between the two groups of NSCLC patients (± s ,ng/mL)

注：與同組治療前比較，①P ＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 術(shù)前 術(shù)后觀察組 41 239.68±20.42 225.39±16.62① 119.65±12.26①對(duì)照組 32 240.36±21.36 239.64±16.38 173.68±15.68①χ2 0.138 3.658 16.557 P 0.890 ＜0.001 ＜0.001

3 討 論

NSCLC 占肺癌的4/5 以上，大部分NSCLC 患者確診時(shí)已發(fā)展至局部晚期[10]。肺葉切除手術(shù)是控制腫瘤繼續(xù)發(fā)展的最佳方式，但是局部晚期NSCLC 部分患者無法達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，且術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，近期及遠(yuǎn)期生存率均不理想[11-12]。由于局部晚期NSCLC 腫瘤負(fù)荷遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于早期，單純化療對(duì)控制或消滅腫瘤細(xì)胞的作用有限，無法作為主要治療方法[10]。因此，新輔助免疫治療成為局部晚期NSCLC 患者術(shù)前干預(yù)的有效手段。新輔助治療主要為縮小腫瘤大小，降低臨床分期，使患者能夠達(dá)到進(jìn)行肺葉切除術(shù)的指標(biāo)，為無法進(jìn)行手術(shù)的患者帶來了更多希望[13]。免疫功能是抗腫瘤的重要部分，為了更好地對(duì)抗腫瘤，患者應(yīng)具備更高的免疫功能，為探究新輔助免疫治療對(duì)局部晚期NSCLC 術(shù)后免疫功能的影響，本文對(duì)此進(jìn)行研究。

本研究中觀察組進(jìn)行手術(shù)的人數(shù)更多，提示新輔助治療能夠增加患者進(jìn)行手術(shù)的可能，心腹之治了的目的就是為了利于控制腫瘤的繼續(xù)惡化，并縮小病灶，降低分期，將腫瘤的增殖能力控制在較低的狀態(tài)，控制腫瘤擴(kuò)散，以減少手術(shù)難度，從而增加患者ORR[14-15]。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合新輔助治療后，觀察組治療后ORR 明顯提升，手術(shù)成功率明顯增加，表明免疫治療為更多局部晚期NSCLC 患者帶來手術(shù)的可能，有利于提高局部晚期NSCLC 患者的生存率，本研究結(jié)果與上述結(jié)論相符。

CD4+T 細(xì)胞為輔助性T 細(xì)胞，活化的CD4+T 細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因子，輔助CD8+T 細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞[16]。CD4+/CD8+是機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，其比值越低，說明機(jī)體對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答能力越低，免疫功能越差[17]。本研究結(jié)果表明，兩組術(shù)后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前有明顯下降，術(shù)后患者免疫功能均下降，表明手術(shù)對(duì)患者的免疫功能具有一定程度的抑制作用，但觀察組高于對(duì)照組，則表明新輔助免疫治療對(duì)患者的免疫功能具有一定的保護(hù)作用，另外治療后( 術(shù)前)，觀察組患者免疫功能較對(duì)照組上升，進(jìn)一步說明輔助免疫治療對(duì)患者免疫功能的保護(hù)作用，分析原因?yàn)榧?xì)胞免疫是抗腫瘤免疫功能的主力軍，CD3+、CD4+可以免疫反應(yīng)中的輔助物質(zhì)，當(dāng)CD3+、CD4+被激活后能夠轉(zhuǎn)化為膜攻擊復(fù)合物，攻擊腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡，雖然經(jīng)過化療后，患者機(jī)體免疫功能均受損，但觀察組的免疫功能指標(biāo)水平高于對(duì)照組，因此新輔助免疫治療對(duì)于NSCLC 患者的ORR 更高[18-19]。

手術(shù)降低了患者的免疫功能，因此腫瘤轉(zhuǎn)移的可能會(huì)相對(duì)提高，VEGF 是一種特殊的細(xì)胞因子，參與形成血管，同時(shí)對(duì)于腫瘤的發(fā)展與發(fā)生具有一定的調(diào)控作用。臨床研究顯示，VEGF 水平能夠影響腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力，與其特異性受體結(jié)合發(fā)揮作用[20]。本研究對(duì)患者治療前，術(shù)前及術(shù)后VEGF 水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示治療后( 術(shù)前)，觀察組觀察組患者VEGF 水平低于治療前，對(duì)照組與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后，兩組患者VEGF 水平均降低，其中觀察組低于對(duì)照組。表明新輔助治療對(duì)于改善血管內(nèi)皮水平效果更明顯。

綜上所述，新輔助免疫治療能夠提高NSCLC 患者提高手術(shù)率同時(shí)提高患者治療后的ORR，更好的保護(hù)患者術(shù)后的免疫功能，改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)后續(xù)治療具有積極意義。