PDE5i 聯(lián)合山海丹顆粒治療勃起功能障礙的臨床療效觀察

王 瑞 魏文揚 鄭 濤 張?zhí)鞓?呂坤龍 南永浩

1. 鄭州大學第一附屬醫(yī)院（河南鄭州 450052）；2. 浙江施強制藥有限公司醫(yī)學研發(fā)中心（浙江杭州 310053）

前 言

勃起功能障礙(Erectile dysfunction, ED) 是男科門診最常見的疾病，5 型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i) 作為ED 治療的首選藥物[1]，正在臨床上廣泛應用。但是，PDE5i 在臨床上的治療有效率為75~80%之間[2]，即使在有效的人群中，仍存在著藥物耐受性和一定比例副作用的發(fā)生，影響著PDE5i的臨床應用[3]。然而，中醫(yī)認為ED 的本質(zhì)是血瘀，故而活血化瘀可作為其標本兼治的方法[4,5]。鑒于此，探討PDE5i 與活血化瘀中藥聯(lián)用成為臨床上提高ED 治療效果的重要措施，鄭州大學第一附屬醫(yī)院男科自2019年6 月采用PDE5i 聯(lián)合山海丹顆粒治療ED 取得了不錯的效果，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、研究對象

（一）一般資料

選取2019 年6 月至2021 年6 月，在鄭州大學第一附屬醫(yī)院男科就診的213 例血管性ED 患者為研究對象，年齡20 歲~60 歲，平均(31.65±5.41) 歲。

（二）入選標準

根據(jù)《勃起功能障礙的診治進展與共識》[6]選擇：①陰莖多普勒超聲檢查中陰莖海綿體血管收縮期峰值流速(Peak systolic velocity, PSV)＜50 cm/s 或舒張末期流速(End diastolic velocity, EDV)＞3 cm/s 或阻力指數(shù)(Resistance index, RI)＜1；②符合勃起功能障礙的診斷標準；③20≤年齡≤60 歲的男性，具備同居條件，性欲正常；④IIEF-5≤21 分；⑤病程≥12 周；⑥受試者已知情同意。

（三）排除標準

①對本次研究用藥過敏者；②合并嚴重心、腦血管疾病，肝、腎功能不全、造血系統(tǒng)疾病，神經(jīng)病患者；③配偶有全身嚴重器質(zhì)性疾病患者，影響受試者性交；④6 月內(nèi)有盆腔手術(shù)史者；⑤服藥期間或停藥3 月后準備生育者；⑥試驗前3 月參加過其他臨床研究者。對于以上6 項排除標準，只要有1 項滿足即為符合排除標準，需要排除。

（四）剔除標準

①患者雖已納入本研究，但并未按照既定試驗方案接受治療以及相關檢查者； ②使用任何對本試驗有治療作用的藥物及相關治療方法。對于以上2項剔除標準，只要有1 項滿足即為符合剔除標準，需要剔除。

二、研究方法

（一） 治療方法

本研究將納入的213 例血管性ED 患者隨機分為2 組，對照組80 例，口服他達拉非(希愛力；美國禮來公司；5 mg×14 片)，每次5 mg，每日一次，四周為一個療程； 觀察組133 例，患者在此基礎上加服山海丹顆粒（國藥準字號：Z20153023； 浙江施強制藥有限公司；10 g×12 袋），每次1 袋（10 g），每日三次，四周為一個療程。

連續(xù)規(guī)律服用3 月，同時對患者進行口頭健康教育并發(fā)放健康手冊，告知其戒煙、戒酒，生活作息規(guī)律，控制體重，規(guī)律運動鍛煉等注意事項。

（二）觀察指標

所有入選對象分別在治療前、后檢測以下指標：①IIEF-5 評分 (勃起功能完全恢復： 用藥后總分≥22分；顯效：總分提高≥5 分；有效：總分提高為2~4 分；無效：總分提高≤1 分）。②勃起硬度評分(Erection hardness score, EHS)。③陰莖海綿體血流動力學參數(shù)(PSV、EDV、RI)。④每周晨勃頻率。⑤每次性交持續(xù)時間。期間每月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容為服藥期間有無不良反應、服藥是否規(guī)律、性生活改善情況等。

三、統(tǒng)計學方法

所有納入研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行分析，其中，計量資料以(X±S) 表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%) 表示，采用Chi-square 檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、主要療效IIEF-5 評分改善情況

由表1 可見，治療前，兩組患者的IIEF-5 評分無顯著性差異(P＞0.05)，經(jīng)過連續(xù)3 月治療后，兩組患者的IIEF-5 評分均有明顯提高(P＜0.05)；且觀察組患者的IIEF-5 評分改善效果更顯著，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。對照組的總有效率為67.58%，而觀察組的總有效率達到了80.81%。

表1 治療前后兩組患者的IIEF-5 評分改善結(jié)果

二、臨床癥狀改善情況

與治療前相比，兩組患者的晨勃頻率、EHS 以及每次性交時間均被顯著提高(P＜0.05)；且聯(lián)合山海丹顆粒后，觀察組患者的晨勃頻率及每次性交時間的改善效果更加明顯，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，詳見表2。

表2 治療前后兩組患者的臨床癥狀改善結(jié)果

三、陰莖海綿體血流參數(shù)改善情況

治療前，兩組患者的陰莖海綿體血流參數(shù)(PSV、EDV、RI) 無顯著性差異(P＞0.05)，治療后，兩組患者的PSV值顯著上升(P＜0.05)，EDV 值顯著下降(P＜0.05)，RI 值有上調(diào)趨勢，但不明顯；相比于對照組，觀察組患者的PSV 值的改善效果更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

四、隨訪與不良反應

213 例患者中，遵囑服用藥品并完成隨訪的有205例，其中對照組脫落5 例(脫落率為6.25%)，觀察組脫落3 例(脫落率為2.26%)。服藥期間，除少數(shù)患者出現(xiàn)口干舌燥感之外 (建議多飲水量后好轉(zhuǎn)，未予特殊處理)，其余患者均未出現(xiàn)全身不良反應。

表3 治療前后兩組患者的陰莖海綿體血流參數(shù)改善結(jié)果

討 論

現(xiàn)代醫(yī)學認為，ED 本質(zhì)上是一系列神經(jīng)血管活動的失調(diào)所致，陰莖勃起需要副交感神經(jīng)興奮釋放一氧化氮(NO)，隨后陰莖海綿體竇擴張、血流增加，最后海綿體充血膨脹[7]，故動脈粥樣硬化、高脂血癥等血管性疾病常常會損傷血管內(nèi)皮細胞功能，導致NO 釋放減少，引起ED 的發(fā)生[8]。近年來，隨著生活質(zhì)量的提高以及生活方式的改變，高脂飲食及運動減少導致越來越多的人患有血脂異常等心血管疾病，嚴重增加了男性ED 的發(fā)生率。同時，中醫(yī)也認為勃起功能障礙屬于腎虛為本，血瘀為主，臨床治療其應當以補腎活血化瘀，通經(jīng)活絡為第一要則[5,9]。

臨床研究證實，他達拉非作為PDE5i 之一，其每日小劑量規(guī)律服用的方案能有效改善血管內(nèi)皮功能，增加陰莖海綿體血流，進而提高ED 患者的勃起功能評分及硬度，從而改善臨床癥狀等[10,11]。本研究結(jié)果顯示，他達拉非5mg 每天規(guī)律服用可顯著提高患者IIEF-5 評分，晨勃頻率、勃起硬度以及每次性交時間，同時，患者的陰莖海綿體血流參數(shù)(PSV、EDV) 也得到顯著調(diào)節(jié)，與前期研究結(jié)果相一致。但是，由于血糖、血脂異常等導致ED 患者陰莖內(nèi)皮損傷嚴重，大量內(nèi)皮細胞因氧化應激損傷或者動脈粥樣硬化而凋亡，一氧化氮合酶(NOS) 嚴重缺乏[12]。研究表明，NOS 作為NO 合成的重要催化酶[13]，存在神經(jīng)型NOS (nNOS)、內(nèi)皮型NOS(eNOS)和誘導型NOS (iNOS)三種亞型，其中nNOS 主要位于神經(jīng)細胞內(nèi)，分布于支配陰莖盆腔和海綿體神經(jīng)及其分支上；eNOS 主要存在于內(nèi)皮細胞中，分布于陰莖中動脈、海綿體內(nèi)皮細胞及平滑肌上；iNOS 主要于單核細胞中存在，一般在正常情況下很少表達，核心作用于免疫系統(tǒng)[14,15]。因而NOS 在NO 的合成、陰莖勃起的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控中起決定性作用。因此，往往血糖及血脂異常的ED 患者對PDE5i 藥效不敏感，治療效果欠佳[16]。此外，既往的臨床用藥觀察反饋長時間使用PDE5i 也會產(chǎn)生一定的耐藥性[3]。因此，活血化瘀法治療ED 正越來越受到男科臨床醫(yī)生的重視，且紅花、丹參、三七、川芎等活血化瘀藥物在男科領域的應用已被大量文獻報道，表明以上這些活血化瘀藥物均具有擴張動脈血管、舒解平滑肌痙攣、抗血小板聚集、降低血黏稠度等作用，能夠很好地促進陰莖勃起[17-21]。

山海丹顆粒為已在臨床應用多年的活血化瘀類中成藥，其16 味組方中，丹參、紅花、三七、山羊血可活血化瘀；人參、黃芪可益氣養(yǎng)血；川芎、香附可行氣解郁；葛根、佛手可宣通脈絡，對于胸痹、血瘀證均有突出療效[22,23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組ED 患者的IIEF-5 評分，晨勃頻率、勃起硬度、每次性交時間以及陰莖海綿體血流參數(shù)改善比對照組更加顯著，可能是因為他達拉非聯(lián)合山海丹顆粒后具有協(xié)同增效作用。一方面，現(xiàn)代藥理研究表明，山海丹顆粒具有調(diào)節(jié)血脂、降低血液黏稠度、擴血管、改善血液微循環(huán)、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血等作用[24]，可以進一步改善陰莖海綿體內(nèi)的微循環(huán)，進而更好地改善ED 患者陰莖海綿體的血流速度，也可以增加海綿體內(nèi)的氧含量，達到改善血管內(nèi)皮細胞功能的作用。另一方面，研究表明，nNOS 和eNOS通過活化內(nèi)皮細胞與神經(jīng)細胞維持體內(nèi)血壓和血流量，進而啟動和維持陰莖勃起[14]，而山海丹顆粒具有促進大鼠陰莖組織中nNOS 和eNOS 活性的作用[25]，PDE5i 僅對eNOS 活性有促進作用[2]，二者聯(lián)合治療則增加了nNOS 的作用，也就是增加了陰莖的神經(jīng)敏感性，同時降低了藥物耐受性發(fā)生的概率。其次，有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠陰莖海綿體組織中，雄激素能夠通過增加相關蛋白的含量，磷酸化eNOS 后再激活eNOS，來促進內(nèi)源性NO 的生成和釋放，進而促進大鼠陰莖海綿體的勃起[15]，而山海丹顆粒中具有補氣作用的人參、黃芪和何首烏等均有提高雄激素的作用[26-28]。同時，山海丹顆粒組方中人參、靈芝、黃芪等藥材具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增加患者的的體質(zhì)，有助于增加藥物的有效率，減少副作用的發(fā)生率[29-31]。除此之外，山海丹顆粒之所以能夠較精準地到達患者陰莖部位并與PDE5i 協(xié)同起效，與PDE5i 在ED 的治療中只作用于陰莖局部而發(fā)揮引經(jīng)的作用密切相關。中醫(yī)藥理論認為引經(jīng)藥能夠起到一種帶領和引導的作用，將其他藥物引入某些部位或區(qū)域，從而起到直達病所的效果[32]。山海丹顆粒可能就是在PDE5i 的引導下進入陰莖，使靶向部位的藥物濃度增加而表現(xiàn)出比單用PDE5i 更顯著的療效。

綜上所述，PED5i 聯(lián)合山海丹顆粒后對于血管性ED 具有顯著的治療作用，且相比于單用PED5i 更加顯著，推薦臨床使用。PED5i 聯(lián)合山海丹顆?？梢燥@著改善血管性ED 患者的晨勃頻率、勃起硬度以及每次性交時間，這其中的機制與山海丹顆粒能夠通過調(diào)節(jié)血脂、擴血管、抗動脈粥樣硬化等來改善陰莖海綿體血管血流，以及通過調(diào)節(jié)NOS 的表達來改善陰莖海綿體血管內(nèi)皮細胞功能及神經(jīng)敏感性具有密切關系。