自體富血小板凝膠在難治性糖尿病足潰瘍中的應(yīng)用進(jìn)展

夏文君

糖尿病足(DF)是指由于糖尿病導(dǎo)致的遠(yuǎn)端肢體異常，伴有不同程度的外周神經(jīng)血管疾病，還可能導(dǎo)致病人在足部引起感染、潰瘍和/或深部組織破壞。糖尿病足潰瘍(DFU)的形成與病人的神經(jīng)血管和組織代謝因素相關(guān)，并且是截肢的最常見的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。糖尿病足是糖尿病病人最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，伴隨著巨大的治療費(fèi)用和不可預(yù)測(cè)的預(yù)后，重者可以導(dǎo)致截肢和死亡。我國(guó)50歲以上新診斷的糖尿病病人新發(fā)足部潰瘍的發(fā)病率為8.1%。經(jīng)過全面的全身治療，1年內(nèi)糖尿病足潰瘍病人新發(fā)足潰瘍的發(fā)生率為31.6%。隨著糖尿病足潰瘍數(shù)量的增加，臨床上廣泛使用的糖尿病足潰瘍清創(chuàng)術(shù)方法[1-3]：外科手術(shù)銳性清創(chuàng)(優(yōu)點(diǎn)：快而徹底；缺點(diǎn)：創(chuàng)傷大，易出血，專業(yè)局限性)；機(jī)械/儀器非選擇性清創(chuàng)，即物理清創(chuàng)術(shù)(超聲刀清創(chuàng)術(shù)、水射流清創(chuàng)術(shù)、輔料清創(chuàng)術(shù))；自溶性清創(chuàng)(缺點(diǎn)：周期長(zhǎng)，易浸漬；優(yōu)點(diǎn)：無痛，符合濕性愈合理念)；酶解清創(chuàng)(缺點(diǎn)：酶制劑成本高；優(yōu)點(diǎn)：無痛苦及不良反應(yīng))，除此之外還有皮膚移植、創(chuàng)面局部負(fù)壓引流、高壓氧治療等。然而，采用這些清創(chuàng)方法后糖尿病足潰瘍的愈合率仍然很低。目前用于治療糖尿病足潰瘍的新技術(shù)包括自體富含血小板的凝膠、組織工程皮膚、局部生長(zhǎng)因子在潰瘍創(chuàng)面中的應(yīng)用、干細(xì)胞移植等?，F(xiàn)綜述自體富血小板凝膠在難治性糖尿病足潰瘍中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 自體富血小板凝膠(APG)

一種自體富血小板凝膠的制備方法：首先取自病人外周靜脈血，利用多功能醫(yī)用血成分自動(dòng)分離設(shè)備，通過預(yù)先設(shè)定的程序在封閉系統(tǒng)中離心、分離和濃縮獲得富含血小板的血漿(PRP)，它是通過混合和凝結(jié)10份富含血小板的血漿和1份凝血酶鈣而形成的凝膠狀物質(zhì)。其成分包括富含血小板的血漿、白細(xì)胞、凝血酶和鈣，因此也被稱為自體富含血小板的白細(xì)胞凝膠。

傳統(tǒng)的糖尿病足潰瘍治療方法以干性愈合理念為主，主要要求創(chuàng)面保持干燥，但事實(shí)上效果欠佳，自體富血小板凝膠的作用機(jī)制可能是：當(dāng)凝膠形成后血小板被快速激活，5～10 d后釋放出多種生長(zhǎng)因子，含有豐富的纖維蛋白及其營(yíng)造的相對(duì)潮濕低氧環(huán)境有利于為創(chuàng)面營(yíng)造濕潤(rùn)環(huán)境，溶解絨面革和壞死組織后可加速傷口皮膚上皮形成，促進(jìn)傷口愈合，預(yù)防感染。

1.1 自體富血小板凝膠的基礎(chǔ) 自體富含血小板的凝膠建立在糖尿病的基本治療和潰瘍的局部治療中，包括控制血糖。降壓、調(diào)脂、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，積極控制足部感染，對(duì)于糖尿病足創(chuàng)面進(jìn)行修剪，以達(dá)到傷口外緣平整、潰瘍面減壓的目的。正確評(píng)估受影響肢體周圍血管的血液供應(yīng)。在使用自體富含血小板的凝膠之前對(duì)糖尿病足潰瘍傷口進(jìn)行系統(tǒng)而全面的評(píng)估，需要適當(dāng)?shù)刂苽湟允棺泽w富含血小板的凝膠良好地起作用。在制備自體富含血小板的凝膠后將其均勻地噴灑在足潰瘍傷口上或通過注射器注射到鼻竇中。在傷口或竇上凝膠形成后為糖尿病足潰瘍提供相對(duì)潮濕的環(huán)境。符合濕潤(rùn)愈合的概念，更有利于傷口細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)因子分泌、肉芽組織再生和糖尿病足傷口表皮細(xì)胞的爬行[4]。

1.2 臨床應(yīng)用自體富血小板凝膠 王莉等[5]對(duì)120例糖尿病足潰瘍病人應(yīng)用自體富血小板凝膠。盡量控制在正常范圍內(nèi)，同時(shí)遵循醫(yī)生的建議，給予抗血小板、改善血液循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗感染治療。做好病人心理護(hù)理，讓病人能夠了解血小板凝膠的相關(guān)知識(shí)，提高依從性。術(shù)后為保證凝膠的平整，指導(dǎo)病人保持固定姿勢(shì)30 min，有利于凝膠的凝固，術(shù)后表面覆蓋凡士林油紗。指導(dǎo)病人進(jìn)食高蛋白和高熱量飲食以加速傷口愈合。治療3個(gè)月后30例病人完全傷口愈合，47例傷口明顯減少，24例傷口減少率大于40%。傅鵬等[6]研究了64例糖尿病足潰瘍病人，并將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。試驗(yàn)組采用自體富含血小板的凝膠，比較兩組糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合率、創(chuàng)面修復(fù)效果、愈合時(shí)間及生活質(zhì)量。結(jié)果顯示，對(duì)于糖尿病足潰瘍病人，自體富血小板凝膠治療組的肉芽組織覆蓋率和肉芽生長(zhǎng)厚度均優(yōu)于對(duì)照組。陳德清等[7]研究了不同治療周期下自體富血小板凝膠對(duì)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的治療作用。結(jié)果顯示6周常規(guī)治療后每周1次及2次的血小板凝膠治療明顯優(yōu)于每周3次，可以顯著縮短糖尿病足潰瘍傷口的愈合時(shí)間。

2 臨床應(yīng)用自體富血小板凝膠結(jié)合閉合負(fù)壓引流

封閉負(fù)壓吸引治療是目前一種應(yīng)用比較廣泛的技術(shù)，是一種新的引流技術(shù)，絕大多數(shù)是應(yīng)用于壓瘡病人傷口分泌物引流，此技術(shù)通過在傷口放置具有多個(gè)空隙的吸收棉并連接負(fù)壓，外貼專用透明敷貼進(jìn)行持續(xù)吸引，使開放傷口變?yōu)殚]合傷口，降低因外界引起感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)在封閉負(fù)壓引流狀態(tài)下創(chuàng)面滲液可以進(jìn)行有效引流，同時(shí)有利于創(chuàng)面上失活組織排出人體，它達(dá)到促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)和縮短愈合時(shí)間的目的[8-10]。

肖宏等[11]對(duì)44例糖尿病慢性創(chuàng)面進(jìn)行研究，對(duì)照組在給予病人創(chuàng)面進(jìn)行常規(guī)清創(chuàng)處理的基礎(chǔ)上應(yīng)用 VSD進(jìn)行持續(xù)傷口負(fù)壓引流，試驗(yàn)組病人采用自體富血小板凝膠聯(lián)合 VSD治療，即傷口閉合負(fù)壓引流5 d。然后撤去負(fù)壓，改用血小板凝膠治療。結(jié)果表明，試驗(yàn)組傷口愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組，肉芽組織生長(zhǎng)明顯優(yōu)于對(duì)照組。

陳新嬋等[12]研究了58例糖尿病足潰瘍病人，研究分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組用常規(guī)換藥治療，比較兩組的臨床指標(biāo)、生化指標(biāo)和治療效果。結(jié)果表明，自體富血小板凝膠結(jié)合閉式負(fù)壓引流可有效縮短住院時(shí)間、加速潰瘍創(chuàng)面愈合，但相應(yīng)的治療費(fèi)用也較高。

3 自體富血小板凝膠聯(lián)合脂質(zhì)水膠體敷料的臨床應(yīng)用

水膠體敷料含有以下特性:具有吸收創(chuàng)面滲液的能力；在水膠體賦形劑吸收傷口的滲出物后，敷料中的親水性顆粒在遇到滲出物時(shí)可形成半固體物質(zhì)；與凝膠類似，它黏附在傷口上，提供并保持有利于傷口愈合的潮濕環(huán)境；有黏性，可形成密閉(occlusive)創(chuàng)面；在使用水膠體敷料后在傷口中形成閉合的愈合環(huán)境；同時(shí)可發(fā)揮傷口局部清創(chuàng)功能。

楊惠嵐等[13]研究了45例糖尿病足和慢性潰瘍病人，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組用脂質(zhì)水膠體敷料與自體富含血小板的凝膠組合處理，對(duì)照組用單一脂質(zhì)水膠體處理，比較兩組病人傷口愈合程度和整個(gè)治療期間的費(fèi)用。結(jié)果顯示脂質(zhì)水膠體敷料聯(lián)合自體富血小板凝膠治療能明顯減少換藥頻次，減少治療費(fèi)用。

4 展望

2015年“中國(guó)糖尿病足防治指南”[14]中關(guān)于糖尿病足潰瘍的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案明確指出：自體富血小板凝膠療法是一種安全有效的傷口修復(fù)治療方法。自體血小板豐富的凝膠由自體新鮮血液制備，整個(gè)過程在無菌條件下進(jìn)行，避免了交叉感染、過敏和排斥的風(fēng)險(xiǎn)。凝膠富含血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等生長(zhǎng)因子在修復(fù)糖尿病足潰瘍組織損傷中起著不同的作用，可以加速傷口愈合，減輕傷口疼痛，減少出血和分泌物滲出。它能有效提高潰瘍愈合率，縮短愈合時(shí)間，降低治療成本，降低截肢率，為糖尿病足病人帶來新的希望。

血小板濃度和血小板衍生的生長(zhǎng)因子已在臨床上使用多年。早在20世紀(jì)70年代，自體血漿纖維蛋白凝膠應(yīng)用于整形外科、燒傷科和口腔科，以促進(jìn)傷口愈合。然而，腿部和足部傷口的早期應(yīng)用受到限制，受試者不是糖尿病和糖尿病足潰瘍病人。直到2004年，科學(xué)家們將自體富含血小板的凝膠技術(shù)應(yīng)用于糖尿病足潰瘍病人[15-16]。后來，有研究使用血小板濃縮凝膠，顯示傷口愈合得到改善，但缺乏與協(xié)議集分析一致的大樣本研究和應(yīng)用。另外，臨床上還有應(yīng)用非自體血小板進(jìn)行治療的案例存在，但此類方式可能存在感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

總之，自體富含血小板的凝膠更符合糖尿病足潰瘍的生理愈合的自然過程，并且是相對(duì)廉價(jià)和利于預(yù)后的治療方法，值得臨床推廣，使其成為治療糖尿病足潰瘍的有效方法。目前，大多數(shù)研究主要針對(duì)糖尿病足Wagner級(jí)2～3級(jí)病人的血小板凝膠治療。通常，單獨(dú)使用凝膠技術(shù)無法獲得滿意的結(jié)果，同時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估病人下肢的感覺神經(jīng)功能和血液供應(yīng)有必要配合超聲水射流清創(chuàng)、水膠體敷料、封閉負(fù)壓引流、人工皮膚等綜合治療。對(duì)于富含血小板的凝膠技術(shù)，哪些病人更適合臨床使用，功效與病人的基本狀況、傷口的特征(面積、深度、感染性病原體，是否伴有骨質(zhì)破壞缺陷)、是否選擇凝膠或敷料有關(guān)，這些問題還有待進(jìn)一步解決。今后有必要開展高質(zhì)量、大樣本、前瞻性隨機(jī)研究，包括在設(shè)計(jì)方案上改進(jìn)研究方法學(xué)的缺陷，為臨床應(yīng)用提供更多的依據(jù)。