神經(jīng)病理性腰痛機(jī)制及診療進(jìn)展 *

廖云華 朱夢葉 張達(dá)穎 章 勇△

（1南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院疼痛科，南昌 330006；2江西省臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院疼痛醫(yī)學(xué)研究所，南昌 330000）

慢性腰痛累及近1/3人群，是一個(gè)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題，是全球?qū)е聞趧?dòng)能力喪失的主要原因之一[1]。慢性腰痛的發(fā)病機(jī)制與防治方法是重點(diǎn)關(guān)注的研究方向。腰痛包含傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP) 成分[2]。同時(shí)傷害性疼痛慢性持續(xù)狀態(tài)，可通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能促使外周傷害性向中樞敏化性疼痛轉(zhuǎn)化[3]。因此Nijs等[4]提出的腰痛分類指南，將慢性腰痛分為中樞敏化性腰痛、神經(jīng)病理性腰痛 (neuropathic low back pain, NLBP) 和傷害性腰痛。然而臨床對(duì)合并NP的慢性腰痛未充分認(rèn)識(shí)，未給予合理的治療[2]。目前國內(nèi)缺乏NLBP相關(guān)的研究報(bào)道。本文將綜述NLBP的定義、診斷方法、機(jī)制及治療等方面相關(guān)研究進(jìn)展，以期為NLBP臨床診治提供思路，并為進(jìn)一步開展相關(guān)研究提供理論參考。

一、定義

國際疼痛學(xué)會(huì)將神經(jīng)病理性疼痛定義為由軀體感覺系統(tǒng)的損傷或者疾病而導(dǎo)致的疼痛。Nijs等[4]提出的腰痛分類指南中，傾向?qū)⒀韧矗ǜ陨窠?jīng)病變并支配區(qū)的疼痛）視為NLBP。也有文獻(xiàn)認(rèn)為NLBP是由背根神經(jīng)節(jié)的損傷或疾病導(dǎo)致其支配區(qū)的疼痛（包括脊柱、下肢支配區(qū)和異常長入病變椎間盤的神經(jīng)纖維支配區(qū)）[5]。兩個(gè)定義主要的區(qū)別在異常長入病變椎間盤的神經(jīng)纖維支配區(qū)的疼痛是否納入NLBP（主要見椎間盤源性腰痛）。Freynhagen等[2]通過定量感覺測試 (quantitative sensory testing, QST) 證實(shí)了假根性疼痛具有根性疼痛類似的感覺損害，認(rèn)為假根性疼痛（牽涉痛）也可能具有NP成分，但與根性疼痛不同的是，感覺損害與疼痛區(qū)域不一致。是否將椎間盤源性腰痛、牽涉痛納入NP存在爭論[4,5]。因此，NLBP的定義需進(jìn)一步討論與規(guī)范，為NLBP的基礎(chǔ)及臨床研究奠定基石。

二、流行病學(xué)

NLBP易影響病人勞動(dòng)能力、生活質(zhì)量，還會(huì)增加抑郁、焦慮等情感障礙的發(fā)病率，亦給家庭及社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)，這方面已基本形成共識(shí)[6]。目前流行病學(xué)報(bào)道NLBP患病率差異極大(5%～55%)其主要原因可能是NLBP的定義不一致、評(píng)估診斷標(biāo)準(zhǔn)不同或納入研究病人的疼痛部位差異[5]。Attal等[7]通過神經(jīng)病理性疼痛診斷問卷 (douleur neuropathique 4 questions, DN4) 評(píng)估不同部位腰痛包含NP成分的概率，結(jié)果表明8%的單純腰痛、15%的不過膝的腰腿痛、39%的過膝且無神經(jīng)異常體征的腰腿痛、80%的過膝且有神經(jīng)異常體征的腰腿痛包含NP成分。Andrasinova等[8]分別采用painDetect疼痛量表 (painDetect questionnaire, PD-Q)、QST等方法對(duì)63例腰痛、23例腰椎間盤突出癥、25例腰椎管狹窄癥評(píng)估是否合并神經(jīng)病理性成分，結(jié)果表明：PD-Q量表提示1.6%的腰痛、26.1%的腰椎間盤突出癥和 12.0%的腰椎管狹窄癥包含NP成分；而QST提示23.8%的腰痛、68.0%的腰椎間盤突出癥和47.8%的腰椎管狹窄癥包含NP成分。盡管文獻(xiàn)報(bào)道的NLBP患病率存在差異，但是與傷害性疼痛比較，其需要獨(dú)特的治療方案。因此鑒別慢性腰痛是否包括NP成分，對(duì)慢性腰痛治療個(gè)體化治療有重要意義。

三、發(fā)病機(jī)制

基于NLBP的定義，主要包括根性疼痛及椎間盤源性腰痛。發(fā)病機(jī)制可分為周圍機(jī)制、中樞機(jī)制。

1.周圍機(jī)制

椎間盤源性腰痛的形成是多種因素交互作用的結(jié)果。椎間盤退變狀態(tài)下的生物力學(xué)穩(wěn)定性下降，可導(dǎo)致終板下血管減少、加速終板軟骨鈣化，進(jìn)而造成椎間盤營養(yǎng)供給障礙。椎間盤這種退變病理過程常伴隨神經(jīng)纖維的異常長入。例如，Miyagi等[9]應(yīng)用免疫熒光化學(xué)的方法證實(shí)，退變椎間盤組織中神經(jīng)纖維標(biāo)記物PGP9.5表達(dá)顯著增多，且這些纖維以降鈣素基因相關(guān)肽陽性的傷害感受性神經(jīng)纖維為主。退變髓核及纖維環(huán)組織中炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子等表達(dá)水平的異常改變被認(rèn)為是誘導(dǎo)神經(jīng)纖維在椎間盤內(nèi)異常浸潤的重要因素[10]。臨床及臨床前研究均證實(shí)，退變椎間盤組織中，神經(jīng)生長因子、白介素1α (interleukin 1 alpha, IL-1α)、IL-6、腫瘤壞死因子α等的表達(dá)水平均顯著增加；上述表達(dá)增加的炎性介質(zhì)除誘導(dǎo)神經(jīng)長入外，還可作用于神經(jīng)纖維末梢，上調(diào)傷害性感受神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)機(jī)械及熱痛敏的形成[11]。

根性疼痛機(jī)制大致可分為機(jī)械壓迫炎癥、免疫神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制。神經(jīng)根或背根神經(jīng)節(jié)受壓后可導(dǎo)致神經(jīng)缺血、損傷，產(chǎn)生自發(fā)性疼痛、機(jī)械性的異常疼痛和熱痛覺過敏，受壓迫神經(jīng)元的動(dòng)作電位和電流閾值降低、自發(fā)性放電增加。炎性或機(jī)械壓迫繼發(fā)的炎性介質(zhì)釋放（如IL-1α、IL-1b、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α），進(jìn)一步加重疼痛[12]。坐骨神經(jīng)內(nèi)的免疫反應(yīng)、椎間盤退變時(shí)蛋白多糖代謝產(chǎn)物-谷氨酸可擴(kuò)散至背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)并影響谷氨酸受體，可導(dǎo)致感覺神經(jīng)元興奮。周圍神經(jīng)受到各種刺激時(shí)大量釋放，介導(dǎo)脊髓背角興奮性氨基酸受體持續(xù)性過度激活和異常興奮，以及由此而引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)外的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)行為異常改變。

2.中樞機(jī)制

疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷[13]。傷害性疼痛慢性持續(xù)刺激過程中，脊髓及脊髓上水平（以下簡稱腦）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和/或功能可塑性發(fā)生顯著變化。Zhang等[14]報(bào)道，周圍神經(jīng)損傷后，外周持續(xù)性傷害性刺激可使延髓頭端腹內(nèi)核啟動(dòng)神經(jīng)元活性增強(qiáng)、停止神經(jīng)元活性下調(diào)，并伴其內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞活化、增殖。Henssen等[15]通過文獻(xiàn)檢索并采用激活似然性評(píng)估方法，研究發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)痛病人中丘腦、扣帶回、雙側(cè)紋狀體等部位的灰質(zhì)減少，而中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)增加，額中回/額上回、（后）扣帶回、丘腦功能連接增強(qiáng)，在NP維持存在重要作用。Chao等[16]應(yīng)用神經(jīng)損傷模型證實(shí)島葉、初級(jí)軀體感覺區(qū)的可塑性改變對(duì)NP發(fā)展起著關(guān)鍵作用。因此NP是一種中樞疼痛編碼異常導(dǎo)致的中樞性疾病[17]。Lee等[18]報(bào)道，在兔椎間盤源性腰痛模型，脊髓背角降鈣素基因相關(guān)肽含量增高。椎間盤突出癥病人結(jié)構(gòu)磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)研究，結(jié)果表明椎間盤突出病人腦的灰質(zhì)、白質(zhì)體積改變更明顯，特別在疼痛基質(zhì)等相關(guān)腦區(qū)[19]。Zhou等[20]采用功能MRI研究椎間盤突出繼發(fā)的根性疼痛（合并麻木）病人，發(fā)現(xiàn)其疼痛矩陣和信息加工區(qū)的腦區(qū)興奮性增高。上述研究表明NLBP可引起中樞結(jié)構(gòu)和功能改變。中樞結(jié)構(gòu)、功能的改變可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)傷害性疼痛刺激反應(yīng)放大，表現(xiàn)為異常性疼痛、痛覺超敏，是中樞敏化的重要機(jī)制。

四、診斷方法

目前國內(nèi)外尚無NLBP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床診療過程中，進(jìn)行全面的臨床評(píng)估（包括病史、體征、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、心理評(píng)估）是診斷NLBP的基石[2]。感覺改變（麻木、興奮性增高）區(qū)域出現(xiàn)的疼痛體征和癥狀是NP的重要標(biāo)志。臨床表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、異常性疼痛、痛覺超敏?；诓∪四挲g、病程、陣發(fā)性疼痛、下肢痛大于腰痛、有典型的神經(jīng)支配區(qū)、疼痛加重因素（咳嗽、打噴嚏、牽拉）、指地距、輕癱等病史、體征對(duì)診斷腰脊神經(jīng)受壓有指向性意義[21]。當(dāng)出現(xiàn)這些臨床表現(xiàn)、體征，考慮NLBP可能。應(yīng)進(jìn)一步行神經(jīng)體格檢查，明確疼痛分布區(qū)域有無神經(jīng)損害或疾病相關(guān)的體征，并行神經(jīng)電生理學(xué)檢查（神經(jīng)傳導(dǎo)速度、肌電圖等）、影像學(xué)檢查（MRI或CT）或皮膚活檢等相關(guān)檢查證實(shí)軀體感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病。對(duì)根性疼痛，該方案適合。對(duì)異常長入椎間盤的神經(jīng)纖維損害，不伴有典型NP的表現(xiàn)、體征，較難通過臨床方法或檢查確認(rèn)，因此不合適采用該方案[5]。

神經(jīng)病理性疼痛篩查量表廣泛應(yīng)用于NP的篩選，目前用于篩查腰痛是否合并神經(jīng)病理性疼痛成分的量表包括：利茲神經(jīng)病理性疼痛癥狀與體征評(píng)價(jià)量表 (Leeds assessment of neuropathic symptoms and sign, LANSS) 、DN4量表、PD-Q量表等[7,22,23]。臨床醫(yī)師（特別是非專業(yè)醫(yī)師）應(yīng)用神經(jīng)病理性疼痛各種量表可快速篩查出NP，但其結(jié)果的可靠性、有效性仍存在爭論；因此其結(jié)果不能取代基于全面的臨床評(píng)估判定的結(jié)果[2]。

QST是采用標(biāo)準(zhǔn)化的測試程序和經(jīng)過驗(yàn)證的設(shè)備將各種刺激（包括振動(dòng)、輕觸、本體感覺和溫度）施加到皮膚上，基于病人對(duì)刺激的反應(yīng)，獲得相應(yīng)的結(jié)果，基于匹配的年齡、性別、檢測部位健康數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，可獲取個(gè)體化的神經(jīng)功能Z評(píng)分結(jié)果，從而客觀地衡量不同類型神經(jīng)功能[2]。定量感覺測試是反應(yīng)神經(jīng)病理疼痛病理征象有效的輔助檢查，但其檢測設(shè)備昂貴、耗時(shí)長阻礙了臨床推廣應(yīng)用。

通過上述的神經(jīng)病理性疼痛篩查量表、全面的臨床評(píng)估及必要QST檢測明確是否為NLBP，從而與傷害性腰痛、中樞敏化性腰痛鑒別，并為后兩者進(jìn)一步鑒別提供基礎(chǔ)[4]。

五、藥物治療

改善疼痛、保留功能及預(yù)防進(jìn)一步損害，是慢性腰痛治療的目標(biāo)[2]。NP的臨床治療以抗驚厥藥、抗抑郁藥等藥物干預(yù)為主（見表1）。2020年中國腰椎間盤突出癥診療指南指出，抗抑郁藥物對(duì)于慢性腰背痛和坐骨神經(jīng)痛有一定的療效[24]。

表1 治療神經(jīng)病理性疼痛藥物

抗驚厥藥物治療主要為鈣離子通道阻滯劑（如普瑞巴林、加巴噴?。?。普瑞巴林、加巴噴丁是一種親脂性γ-氨基丁酸類似物，通過抑制痛敏、興奮下行通路達(dá)到抗神經(jīng)病理性疼痛作用。有中到高質(zhì)量的證據(jù)表明，抗驚厥藥治療NLBP無效；有高質(zhì)量的證據(jù)表明，加巴噴丁胺類藥物不良反應(yīng)（如頭暈、嗜睡）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高[25]。近期Kim等[26]研究報(bào)道Mirogabalin可有效治療NLBP。Mirogabalin是一種新型的電壓依賴性鈣通道α2δ亞基選擇性配體，其對(duì)α2δ-1和α2δ-2亞基的結(jié)合親和力大于普瑞巴林，可能較普瑞巴林的鎮(zhèn)痛效果更有效、更持久，且不良反應(yīng)發(fā)生率較傳統(tǒng)加巴丁胺類藥物低。

抗抑郁藥是治療NP的常用藥物。傳統(tǒng)的治療藥物有三環(huán)類藥物和單胺氧化酶抑制。近年來隨著研究的不斷深入，抗抑郁藥物有了新發(fā)展，選擇性5-HT再攝取抑制劑、選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑等在臨床上廣泛應(yīng)用?？挂钟羲幬锿ㄟ^調(diào)節(jié)外周神經(jīng)免疫及中樞下行抑制通路，發(fā)作抗NP作用[27]。Urquhart等[28]應(yīng)用低劑量的阿米替林治療NLBP均取得一定的療效。

阿片類藥物作為治療NP的一線或二線推薦用藥。盡管其成癮或可能致死風(fēng)險(xiǎn)，但其在慢性疼痛治療仍發(fā)揮著作用，并且應(yīng)該繼續(xù)在臨床醫(yī)師的鎮(zhèn)痛武器庫中占有重要地位。他噴他多是一種中樞作用合成的鎮(zhèn)痛藥，是μ受體激動(dòng)劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，主要不良反應(yīng)為惡心、便秘，具有良好的鎮(zhèn)痛效果、安全性[29]。Baron等[30]研究表明其治療NLBP優(yōu)于傳統(tǒng)的阿片類藥物（羥考酮），并建議作為嚴(yán)重的慢性NLBP的一線類藥物推薦。

其他藥物有5%利多卡因貼劑、辣椒素等。目前少量文獻(xiàn)基于個(gè)案報(bào)道，認(rèn)為其也可以應(yīng)用于NLBP的治療[5]。目前推薦各類藥物治療NLBP的證據(jù)等級(jí)程度不高。未來應(yīng)基于在鑒別出NLBP后行隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，以明確治療NLBP的有效藥物。

六、小結(jié)與展望

慢性腰痛是臨床重要疾病，包含NP成分的腰痛病人更還會(huì)增加抑郁、焦慮等情感障礙的發(fā)病率，亦給家庭及社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)。傷害性疼痛可隨著損傷部位修復(fù)而愈合，通常對(duì)于非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物有效；而NP對(duì)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物無效。因此鑒定是否包括NP成分，對(duì)慢性腰痛個(gè)體化治療有重要意義。然而目前診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，造成了NLBP治療存在困難。因此，NLBP的發(fā)病機(jī)制與防治方法仍是重點(diǎn)關(guān)注的研究方向。