短暫意識喪失病因診斷的研究進(jìn)展

王 娜，王蘭桂

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧 810000)

短暫意識喪失( transient loss of consciousness, TLOC)是指真正或貌似意識喪失的一種狀態(tài)，其特征為：無意識期間記憶缺失、運(yùn)動控制異常、反應(yīng)能力喪失、持續(xù)時(shí)間短暫，一般認(rèn)為小于1 h。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1/4～1/2的人發(fā)生過TLOC[1]，超過90%的TLOC被診斷為暈厥、癲癇、心因性發(fā)作。TLOC由于發(fā)作一過性的特點(diǎn)，病因誤診率較高。本文就TLOC前三大病因診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以明確病因，為鑒別診斷提供依據(jù)。

1 TLOC診斷現(xiàn)狀

第一大病因是暈厥。暈厥是由各種原因引起的一過性大腦供血不足所致的短暫意識喪失，具有發(fā)作性、短暫性、可逆性的特點(diǎn)。2018年歐洲心臟病學(xué)會暈厥診斷與管理指南依據(jù)病理生理特征將暈厥分為神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥(反射性暈厥)、直立性低血壓暈厥和心源性暈厥三類。研究顯示，TLOC中近60%的患者最終被診斷為暈厥[2]。第二大病因是癲癇。癲癇是多種病因?qū)е碌拇竽X神經(jīng)元異常放電，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性四大特點(diǎn)。2017年國際抗癲癇聯(lián)盟提出的癲癇分類中，局灶性和全面性癲癇發(fā)作(epileptic seizure, ES)均可有知覺障礙及意識不清。第三大病因是心因性發(fā)作，包括心因性假性暈厥(psychogenic pseudosyncope, PPS)和心因性非癇性發(fā)作(psychogenic non-epileptic seizures, PNES)。PPS是一種假性意識喪失，由精神心理機(jī)制引起的轉(zhuǎn)換障礙和暈厥模擬，以意識喪失為主要表現(xiàn)。PNES是一種突發(fā)性癲癇樣發(fā)作，其特征為意識水平、行為活動和自主功能的改變，是不能適應(yīng)心理或社會應(yīng)激的結(jié)果。PPS與PNES的區(qū)別在于后者有抽動。TLOC各病因間的誤診率高達(dá)30%[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PPS患者占暈厥門診的6%[4]，PNES 患者占癲癇門診的30 %[5]。由于心源性暈厥發(fā)作癥狀類似部分ES或繼發(fā)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，13%～40%的暈厥被誤診為癲癇[6]。PNES臨床表現(xiàn)與ES類似，常被誤診為癲癇，占成人難治性癲癇的10%～58%[7]。ES形式的多樣性，又常被經(jīng)驗(yàn)不足的臨床醫(yī)師漏診。

2 病史在TLOC病因診斷中的價(jià)值

醫(yī)師常依據(jù)病史對TLOC患者做出初步診斷。關(guān)于TLOC發(fā)作特點(diǎn)的大量研究顯示，發(fā)作時(shí)不同的臨床表現(xiàn)可為TLOC的病因診斷及鑒別診斷提供一定參考價(jià)值。Kerr等[8]回顧性分析了1 372例類癇性發(fā)作患者的視頻腦電圖(video electroencephalogram, VEEG)記錄, 并前瞻性研究了246例類癇性發(fā)作患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ES有睡眠剝奪易觸發(fā)、多于睡眠中發(fā)作、常伴口腔創(chuàng)傷、自動癥、強(qiáng)直-陣攣性抽搐、發(fā)作前有恐懼或焦慮先兆、發(fā)作后恍惚或疲乏等特點(diǎn)；PNES有女性居多、發(fā)作較頻繁、持續(xù)時(shí)間較長、常伴臀部推進(jìn)動作、有肌肉抽搐、發(fā)作性幻覺、頭痛先兆等特點(diǎn)。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，ES常有異常姿勢、似曾相識感、睡眠中發(fā)作、伴咬舌、頭偏轉(zhuǎn)、發(fā)作前幻覺(幻視、幻聽、幻嗅)、發(fā)作后意識模糊等特點(diǎn)；而暈厥常有發(fā)作前長時(shí)間站立、發(fā)作時(shí)出冷汗等特點(diǎn)[9]。Shmuely等[10]通過回放65例暈厥患者和50例癲癇患者的VEEG記錄發(fā)現(xiàn)，65例暈厥患者中有33例伴抽搐(51%)，42例伴強(qiáng)直性姿勢(65%)，進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，暈厥時(shí)患者均有肌張力喪失，除1例外其余患者抽搐均<10次，且多為單側(cè)肢體抽搐，抽搐時(shí)間短，強(qiáng)直性姿勢多為屈曲動作；而癲癇患者的抽搐均>20次，為雙側(cè)同步、有節(jié)律的抽搐，抽搐時(shí)間長，強(qiáng)直性姿勢多為伸展動作，無肌張力喪失。提示我們不能僅憑TLOC發(fā)作時(shí)有抽搐或強(qiáng)直性姿勢而診斷ES。 Gilmour[11]等對TLOC的臨床特征進(jìn)行mate分析(入選33項(xiàng)研究，包含1 549例PNES患者，1 847例癲癇患者)發(fā)現(xiàn)，發(fā)作時(shí)伴口腔撕裂傷、尿失禁對診斷癲癇的特異度較高，分別為100%和94%；而發(fā)作時(shí)閉眼、口吃、哭泣傾向于診斷PNES，發(fā)作時(shí)睜眼對診斷癲癇有參考價(jià)值。對300例TLOC患者(暈厥、癲癇、PNES各100例)問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)作前或發(fā)作期的驚恐癥狀(胸悶、呼吸急促、窒息感、瀕死感等)在PNES患者中更顯著，且有助于區(qū)分PNES與其他兩種病因[12]。PNES的平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間長于ES(148.7 svs47.7 s), TLOC的發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥5 min時(shí)，診斷PNES的概率提高24倍，若將發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥123.5 s作為診斷PNES的最佳閾值，其敏感性為65%，特異性為93%[13]。多項(xiàng)研究顯示，PNES患者童年多遭受過情感忽視、性虐待或身體虐待，且情感忽視與PNES的相關(guān)性較性虐待和身體虐待更高[14-15]。此外，PNES患者多合并哮喘、偏頭痛或慢性疼痛病史，癲癇患者常合并糖尿病或非轉(zhuǎn)移性腫瘤病史[16]。

3 檢驗(yàn)在TLOC病因診斷中的價(jià)值

雖然目前沒有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以對TLOC的病因做出明確診斷，但實(shí)驗(yàn)室檢查卻可以協(xié)助醫(yī)師對無目擊者的TLOC患者進(jìn)行病因推斷。Nass等[17]使用“癲癇”和各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在Pubmed進(jìn)行文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，ES后10～20 min催乳素升高達(dá)峰值，2～6 h后恢復(fù)正常，若催乳素升高2倍以上有助于診斷ES，且用于鑒別ES與PNES的特異性高，但不能鑒別ES和暈厥；癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)后肌酸激酶、乳酸常升高，肌酸激酶于發(fā)作后24～72 h達(dá)峰值，乳酸于發(fā)作后1～2 h升高，乳酸≥2.45 mmol/L可用于區(qū)分GTCS與TLOC的其他病因；ES后NH3會升高，但24 h內(nèi)恢復(fù)正常。測定TLOC發(fā)作后2 h內(nèi)的血清乳酸發(fā)現(xiàn)，GTCS組的血清乳酸顯著高于PNES組和暈厥組，對鑒別診斷TLOC各病因有較高的臨床實(shí)用性，若將男性患者的血清乳酸臨界值定為2.43 mmol/L，區(qū)分GTCS與其他病因的敏感度為85%，特異度為88%[18]。此外，神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥發(fā)作后腺苷酸環(huán)化酶明顯高于正常對照者[19]。癲癇全面發(fā)作患者的平均腦血流量低于局限性發(fā)作患者，而同型半胱氨酸、神經(jīng)肽高于局限性發(fā)作患者[20]。血清和腦脊液中神經(jīng)特異性烯醇化酶的升高程度與癲癇的發(fā)作類型、發(fā)作頻率有關(guān), 還可用來評估癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

4 檢查在TLOC病因診斷中的價(jià)值

4.1暈厥相關(guān)的檢查 暈厥的診斷相對成熟、規(guī)范，依據(jù)病史初步判斷暈厥類型后，遵循指南可酌情給予頸動脈竇按壓、測臥立位血壓、動態(tài)血壓監(jiān)測、動態(tài)心電監(jiān)測、心臟彩超、自主神經(jīng)功能評估、運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)、直立傾斜試驗(yàn)(head-up tilt test，HUT)等檢查。HUT是診斷血管迷走性暈厥的金標(biāo)準(zhǔn)，HUT聯(lián)合VEEG檢查有助于鑒別暈厥與癲癇，對診斷困難的非典型癲癇樣TLOC患者行HUT-VEEG檢查后，67%的患者基本可明確診斷[22]。103例患者因TLOC發(fā)作時(shí)伴驚厥最初被診斷為癲癇，多次行腦電圖、頭顱MRI等檢查均未見異常，Petkar等[23]懷疑這些患者可能被誤診，給予植入式心臟事件循環(huán)記錄器(implantable loop recorde, ILR)監(jiān)測1年，發(fā)現(xiàn)69例患者(67%)發(fā)生TLOC時(shí)存在心律失?；蛐呐K停搏。另有研究對58例不能明確病因的TLOC患者植入ILR后，15例患者(26%)TLOC發(fā)作時(shí)ILR記錄到心臟停搏或心律失常, 最終被確診為心源性暈厥[24]。因此若高度懷疑TLOC由心律失常性暈厥導(dǎo)致，但常規(guī)心電圖及動態(tài)心電監(jiān)測正常時(shí)，可給患者植入ILR進(jìn)一步明確診斷。除少數(shù)因TLOC發(fā)作時(shí)摔倒撞擊頭部的暈厥患者頭顱CT可見輕度創(chuàng)傷外，一般暈厥患者的神經(jīng)影像學(xué)檢查無明顯異常[25]。

4.2癲癇相關(guān)的檢查 癲癇的診斷主要依靠病史及腦電圖檢查。腦電圖檢查技術(shù)的進(jìn)步及監(jiān)測中誘發(fā)試驗(yàn)的應(yīng)用明顯提高了癇性放電的陽性檢出率，甚至可用于定位致癇灶。顱內(nèi)電極腦電圖被認(rèn)為是確定“致癇區(qū)”的金標(biāo)準(zhǔn)，但因電極數(shù)量的限制及癲癇網(wǎng)絡(luò)的存在常影響其準(zhǔn)確性，目前立體定向腦電圖(stereoelectroencephalography，SEEG)廣泛用于術(shù)前定位致癇灶。SEEG的相關(guān)電生理指標(biāo)如致癇指數(shù)、低波幅快節(jié)律、高頻振蕩(high-frequency oscillation, HFO)等對致癇區(qū)的定位及癲癇網(wǎng)絡(luò)的分析有很高的價(jià)值。動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn)HFO可用于確定癲癇起始灶，反映ES的嚴(yán)重程度。有研究發(fā)現(xiàn)，HFO與手術(shù)切除部位的一致性高達(dá)78.8%[26]。

近年，神經(jīng)影像的發(fā)展促進(jìn)了癲癇的診斷和致癇灶的定位。CT對癲癇診斷的價(jià)值小，主要用來排查器質(zhì)性病變繼發(fā)的癥狀性癲癇。目前多種磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技術(shù)廣泛用于癲癇診治。MRI陰性的顳葉癲癇患者行磁共振波譜成像(magnetic resonance spectrum, MRS)檢查可見異常，并發(fā)現(xiàn)海馬的早期或輕度病變[27]。癲癇患者行腦磁圖與顱內(nèi)電極腦電圖兩項(xiàng)檢查定位致癇灶的一致性高達(dá)88%[28]。有研究回顧性分析了術(shù)后病理確診的152例顳葉癲癇患者的PET-CT與VEEG檢查，發(fā)現(xiàn)PET-CT腦顯像定位致癇灶的準(zhǔn)確性為80.92%(123/152), 而長程VEEG定位致癇灶的準(zhǔn)確性為43.42%(66/152)[29]。由于神經(jīng)影像學(xué)檢查相對于顱內(nèi)電極腦電圖檢查具有無創(chuàng)性的優(yōu)勢，且通過代謝水平可反映腦功能的變化，準(zhǔn)確性較高，目前越來越多地用于診斷癲癇或定位致癇灶。

由于單一電生理或單一影像學(xué)檢查定位致癇灶各有缺陷，目前影像電生理同步聯(lián)合技術(shù)、圖像融合技術(shù)開始用于定位致癇灶。腦電圖-功能磁共振成像(EEG-fMRI )同步聯(lián)合技術(shù)為致癇區(qū)的定位以及致癇網(wǎng)絡(luò)的研究提供了無創(chuàng)、精準(zhǔn)的電生理描述及腦功能成像新方法, 現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于癲癇的診治。有研究對25例癲癇患者行EEG-fMRI同步聯(lián)合記錄和顱內(nèi)電極腦電圖記錄兩項(xiàng)檢查，發(fā)現(xiàn)18例患者(72%)在EEG-fMRI 檢查顯示的血氧水平依賴性反應(yīng)信號異常部位，顱內(nèi)電極腦電圖記錄中至少出現(xiàn)1個(gè)HFO[30]。單光子計(jì)算機(jī)斷層減影與核磁共振融合成像術(shù)(subtraction ictal single-photon emission computed tomography coregistered to MRI, SISCOM)作為一種新型影像技術(shù)，提高了MRI陰性癲癇及顳葉外癲癇患者致癇灶的檢出率。Chen等[31]檢索了SISCOM的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)142例MRI陰性的癲癇患者行SISCOM檢查后119例(83.8%)顯示異常。前瞻性研究MRI陰性癲癇患者SISCOM檢查的定位結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，82%的患者SISCOM檢查結(jié)果與手術(shù)部位一致，84.6%的患者術(shù)后2年癲癇再未發(fā)作[32]。無創(chuàng)的神經(jīng)電生理、影像技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了癲癇的診斷。

4.3心因性發(fā)作相關(guān)的檢查 研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)或藥物激發(fā)HUT在PPS患者中陽性率較高[33]，因此不能以HUT陽性作為診斷暈厥，排除PPS的依據(jù)。VEEG是診斷PNES的金標(biāo)準(zhǔn), 目前VEEG監(jiān)測中語言誘發(fā)試驗(yàn)的應(yīng)用使醫(yī)師能更方便地抓獲PNES發(fā)作時(shí)的同步腦電圖，縮短了診斷周期。對腦電圖進(jìn)行濾波和數(shù)字化處理發(fā)現(xiàn)，PNES患者的腦電圖可見區(qū)域特異性伽馬光譜功率異常，表明其高級神經(jīng)處理受損[34]。心因性發(fā)作患者的頭顱影像檢查也可能存在異常：兒童期有性虐待史的PNES女性患者左側(cè)海馬體積縮小[35]；PNES患者與健康對照者相比大腦功能-結(jié)構(gòu)連接受損，且形成了以基底節(jié)為中心的明顯模式，尤其是基底節(jié)與邊緣旁、前額葉、顳葉、頂葉和枕葉等區(qū)域的連接減弱[36]；PNES患者涉及情緒(島葉)、執(zhí)行控制(額下回和頂葉皮層)和運(yùn)動(中央前溝)等相關(guān)區(qū)域間的連接增強(qiáng)，并推斷這種區(qū)域的強(qiáng)連接使情緒影響執(zhí)行控制，進(jìn)而導(dǎo)致PNES患者癲癇樣發(fā)作[37]。fMRI的出現(xiàn)為診斷心因性發(fā)作提供了新的參考依據(jù)。

綜上所述，病史特點(diǎn)對TLOC前三大病因的鑒別診斷至關(guān)重要。近年來檢驗(yàn)、電生理、影像技術(shù)的飛速發(fā)展促進(jìn)了TLOC病因的診斷和鑒別。HUT、VEEG、ILR等檢查可明顯提高暈厥的診斷和鑒別。VEEG、SEEG、MRS、腦磁圖、PET-CT、EEG-fMRI、SISCOM等檢查技術(shù)的開展促進(jìn)了癲癇的診斷及定位致癇灶。心因性發(fā)作中HUT陽性或fMRI掃描異常率高，不能作為排除的依據(jù)。相信隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，會有更多新型、特異、敏感的檢查出現(xiàn)，促進(jìn)TLOC病因的診斷和鑒別。