中國(guó)臨床合理補(bǔ)充葉酸多學(xué)科專家共識(shí)

(中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)臨床合理用藥專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì)，中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)圍產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)與代謝專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)保健食品協(xié)會(huì)精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)藥師協(xié)會(huì)居家藥學(xué)服務(wù)藥師分會(huì)，健康中國(guó)研究中心藥品和健康產(chǎn)品專家委員會(huì))

葉酸是一種水溶性維生素，為人體細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖所必需，可用于治療由葉酸缺乏引起的貧血，也是孕婦的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑。超過(guò)50%的新生兒神經(jīng)管缺陷(neural tube defects，NTDs)病例與妊娠初期葉酸不足有關(guān)，補(bǔ)充葉酸可顯著降低NTDs的發(fā)生率。長(zhǎng)期補(bǔ)充葉酸也有助于降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

目前，我國(guó)臨床實(shí)踐暴露了對(duì)葉酸的價(jià)值認(rèn)識(shí)不足的問(wèn)題。有關(guān)葉酸的研究很多，但研究質(zhì)量和結(jié)果參差不齊，針對(duì)葉酸缺乏的篩查、預(yù)防及補(bǔ)充葉酸的適宜人群、時(shí)機(jī)、劑量、療程等缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，給臨床使用葉酸帶來(lái)困擾。

為規(guī)范、合理補(bǔ)充葉酸，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)臨床合理用藥專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì)、中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)圍產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)與代謝專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)營(yíng)養(yǎng)保健食品協(xié)會(huì)精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)藥師協(xié)會(huì)居家藥學(xué)服務(wù)藥師分會(huì)、健康中國(guó)研究中心藥品和健康產(chǎn)品專家委員會(huì)組織多學(xué)科專家編寫了《中國(guó)臨床合理補(bǔ)充葉酸多學(xué)科專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)，以探究合理補(bǔ)充葉酸與相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為葉酸在臨床中的合理應(yīng)用提供循證依據(jù)和參考。

1 研究方法

1.1建立共識(shí)意見(jiàn)條目和檢索策略 依據(jù)當(dāng)前的臨床研究結(jié)果，包括指南、共識(shí)、研究文獻(xiàn)，結(jié)合專家意見(jiàn)形成《共識(shí)》意見(jiàn)條目；針對(duì)意見(jiàn)條目，依照患者-干預(yù)-比較-結(jié)局(patient，intervention，comparison，outcome，PICO)原則制訂相應(yīng)的檢索策略，檢索所有文獻(xiàn)。

1.2形成推薦意見(jiàn) 對(duì)所有的檢索文獻(xiàn)進(jìn)行分析和質(zhì)量評(píng)價(jià)，形成推薦意見(jiàn)?！豆沧R(shí)》采用美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的證據(jù)等級(jí)和推薦意見(jiàn)分類，具體見(jiàn)表1和表2。

表1 證據(jù)等級(jí)

2 葉酸的藥學(xué)特性及其影響因素

2.1葉酸藥學(xué)特性 葉酸分子結(jié)構(gòu)中有3個(gè)亞基：6-甲基蝶啶、4-氨基苯甲酸和谷氨酸[1]，相對(duì)分子質(zhì)量為441 000(圖1)?？诜笾饕赃€原型在空腸近端吸收，從空腸到結(jié)腸，其吸收率逐漸降低，吸收量為76%～93%，0.5～1.0 h后達(dá)到血藥峰濃度。貧血患者吸收速度較正常人快。其分布半衰期約為0.7 h，血漿蛋白結(jié)合率為50%～64%[2-3]。葉酸及其降解產(chǎn)物通過(guò)尿液排出約62%，糞便排出約38%[4]。葉酸在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程見(jiàn)圖2。

圖1 葉酸的分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱

2.2葉酸與多種藥物的相互作用及其處理措施 葉酸與多種藥物存在相互作用，但發(fā)生機(jī)制各不相同，可發(fā)生于吸收、分布、代謝和排泄的各個(gè)環(huán)節(jié)。可以采取必要的措施，如增減劑量、避免聯(lián)用、延長(zhǎng)服藥間隔時(shí)間等進(jìn)行處理(表3)。

表3 葉酸與多種藥物的相互作用及其處理措施

3 葉酸狀況評(píng)價(jià)

推薦意見(jiàn)：①血清葉酸和紅細(xì)胞葉酸是評(píng)價(jià)臨床葉酸缺乏/不足的特異性指標(biāo)(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。②血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 是評(píng)價(jià)葉酸功能性缺乏的非特異性指標(biāo)(Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù))。

葉酸不足/缺乏一般要?dú)v經(jīng)膳食葉酸攝入不足或需要量增加→血清葉酸水平下降→紅細(xì)胞葉酸水平下降、血清Hcy水平升高→骨髓和其他快速增殖組織巨細(xì)胞改變→巨幼紅細(xì)胞性貧血等多個(gè)階段[20-22]。因此，膳食調(diào)查、實(shí)驗(yàn)室生化檢測(cè)、體格檢查、臨床癥狀和體征等是綜合評(píng)價(jià)個(gè)體葉酸狀況的主要手段。一般可通過(guò)檢測(cè)血清/血漿、紅細(xì)胞和尿液中的葉酸水平來(lái)評(píng)價(jià)機(jī)體葉酸狀況。

血清葉酸被認(rèn)為是反映近期葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，單獨(dú)檢測(cè)血清葉酸水平并不能區(qū)分一過(guò)性膳食葉酸攝入不足和慢性葉酸缺乏狀態(tài)；而紅細(xì)胞葉酸水平可反映慢性或長(zhǎng)期(4個(gè)月內(nèi))葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況，更適合于評(píng)價(jià)葉酸干預(yù)效果[23]。葉酸檢測(cè)方法較多，其中最經(jīng)典、最可靠的是微生物法[24]，其分析性能受葉酸標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和所用微生物菌種的影響。其他的葉酸檢測(cè)方法還包括經(jīng)典的高效液相色譜法、免疫法、離子捕獲法等，其中免疫化學(xué)發(fā)光法是當(dāng)前較為便捷的檢測(cè)方法之一，其可以同時(shí)測(cè)定血清葉酸和紅細(xì)胞葉酸水平，檢測(cè)值可溯源至美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院(National Institute of Standards and Technology，NIST)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品。葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(hyper homocysteinemia，高Hcy血癥)，后者可作為評(píng)價(jià)葉酸缺乏的非特異性指標(biāo)。需注意的是，血清Hcy水平升高受多因素影響(如代謝酶基因變異，維生素B2、維生素B6、維生素B12缺乏，腎功能不全等)，如圖3所示，而且不同種族、性別人群血清Hcy水平亦不相同，因此不能將其作為評(píng)價(jià)葉酸狀況的特異性指標(biāo)，而且缺乏統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦將Hcy水平>13 μmol·L-1作為判定葉酸功能性缺乏的非特異性指標(biāo)[25]；美國(guó)心臟協(xié)會(huì)在《缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)防指南》中將Hcy水平>10 μmol·L-1作為高Hcy血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]，與我國(guó)《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同[27]；《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》將高Hcy血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂為Hcy水平≥15 μmol·L-1[28]。

RFC為還原葉酸載體；PCFT為質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體圖2 葉酸的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程[5-9]

圖3 同型半胱氨酸代謝過(guò)程示意圖

由于葉酸缺乏可能帶來(lái)不同的健康風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)此提出針對(duì)不同健康結(jié)局目標(biāo)的葉酸缺乏/不足判定依據(jù)[24-25，29-30]，如表4所示。由于葉酸不足并非導(dǎo)致NTDs的唯一原因，因此紅細(xì)胞葉酸水平僅能用于評(píng)價(jià)備孕女性群體葉酸不足[24]，不能用于評(píng)價(jià)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。

表4 葉酸缺乏/不足判定依據(jù)①

血清/紅細(xì)胞葉酸和血漿Hcy水平是評(píng)價(jià)葉酸狀況的常用指標(biāo)，但目前仍存在判定標(biāo)準(zhǔn)不同、缺乏葉酸過(guò)量評(píng)價(jià)、測(cè)定方法有待確認(rèn)、缺乏針對(duì)不同健康結(jié)局目標(biāo)的判定依據(jù)、缺乏人群葉酸狀況監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等問(wèn)題。個(gè)體葉酸狀況與遺傳、生理狀態(tài)(如孕期和哺乳期)、行為(如飲酒和膳食葉酸及相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入)、疾病(如胃腸道疾病)、藥物(拮抗葉酸代謝)等多因素有關(guān)[20，31-33]，因此需進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。建立可以預(yù)測(cè)和識(shí)別葉酸代謝異常的指標(biāo)集/ 結(jié)構(gòu)方程、建立組學(xué)標(biāo)志物等，是未來(lái)的發(fā)展方向。

Hcy為同型半胱氨酸；①葉酸單位轉(zhuǎn)換為1 ng·mL-1=2.265 nmol·L-1；②美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦臨床葉酸缺乏的判定依據(jù)為血清葉酸水平<2 ng·mL-1、紅細(xì)胞葉酸水平<95 ng·mL-1[25]。

4 葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況改善

推薦意見(jiàn)：①平衡膳食是改善葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況的首選措施(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。②對(duì)于葉酸缺乏高危人群和特殊人群，可進(jìn)一步采取葉酸補(bǔ)充或強(qiáng)化食物等措施改善葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況(Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù))。

4.1膳食葉酸參考攝入量 葉酸推薦攝入量(reco- mmended nutrient intake，RNI)為個(gè)體攝入葉酸的目標(biāo)值，涵蓋普通食物中的天然葉酸以及強(qiáng)化食物和營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑中的化學(xué)合成葉酸，二者在體內(nèi)生物利用率不同，因此需統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為膳食葉酸當(dāng)量(dietary folate equivalent，DFE)。不同生理狀態(tài)人群的葉酸RNI不一致(附錄1)。

4.2葉酸食物來(lái)源 對(duì)于葉酸缺乏/不足的個(gè)體，首先推薦通過(guò)平衡膳食改善葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況。綠葉蔬菜、豆制品、動(dòng)物肝臟、瘦肉、蛋類等是葉酸的良好食物來(lái)源。依據(jù)《預(yù)包裝食品營(yíng)養(yǎng)標(biāo)簽通則》(GB 28050-2011)規(guī)定，食品中葉酸DFE含量≥120 μg·(100 g)-1(固體)或≥60 μgDFE/100 mL(液體)即可稱為“高或富含葉酸”食品，葉酸DFE含量≥60 μg·(100 g)-1(固體)或DFE≥30 μg·(100 mL)-1(液體) 即可稱為“含有葉酸”或“葉酸來(lái)源”食品[34]。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，富含葉酸的食物包括藜麥、干大豆或雜豆、腐竹、菠菜、茴香、莧菜、動(dòng)物肝臟、瘦肉、鴨蛋等(附錄2)。

4.3葉酸補(bǔ)充和強(qiáng)化食物 雖然天然食物中的葉酸相對(duì)安全，但由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定(食物加工過(guò)程中容易被破壞)、生物利用率較低，且其在體內(nèi)的吸收利用受藥物、乙醇、其他營(yíng)養(yǎng)素缺乏等因素影響，即使對(duì)于一般人群，葉酸攝入量也較難滿足RNI；尤其對(duì)于葉酸缺乏高危人群，如中國(guó)北方地區(qū)、貧困農(nóng)村、冬/春季、孕婦/乳母、長(zhǎng)期服用拮抗葉酸代謝藥物、大量飲酒、某些疾病、葉酸代謝基因變異等特征人群，應(yīng)進(jìn)一步采用葉酸補(bǔ)充或強(qiáng)化食物等措施，以改善葉酸缺乏/不足狀況[20，27，35-52]。

一般人群葉酸補(bǔ)充的有效且安全劑量為0.4～1.0 mg·d-1[20，34-35]。高危人群、特殊人群及以預(yù)防和控制臨床疾病為目標(biāo)的葉酸補(bǔ)充在本共識(shí)相關(guān)章節(jié)中有詳述。需注意的是，長(zhǎng)期大劑量(>1 mg·d-1) 補(bǔ)充葉酸(包括葉酸強(qiáng)化食物)有可能產(chǎn)生健康風(fēng)險(xiǎn)，如增加某些癌癥(如結(jié)直腸癌和前列腺癌)風(fēng)險(xiǎn)、掩蓋維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)、加重神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變、與其他藥物相互干擾、影響鋅吸收、降低葉酸吸收率、降低免疫力等[20，41]。

綜上，平衡膳食、合理使用葉酸補(bǔ)充劑和強(qiáng)化食物是改善葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況的有效措施。即使選擇葉酸補(bǔ)充劑或強(qiáng)化食物，也應(yīng)建立在平衡膳食的基礎(chǔ)上。葉酸在體內(nèi)的代謝受多因素影響，在制訂葉酸補(bǔ)充方案時(shí)(補(bǔ)充劑量、時(shí)間、類型等)，需考慮遺傳(MTHFR C677T基因型)[53]、生理狀態(tài)(年齡和性別)、疾病、用藥、生活方式(膳食葉酸攝入和飲酒)、其他相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素狀況等，做到個(gè)性化補(bǔ)充[54]，并避免過(guò)量補(bǔ)充帶來(lái)的健康風(fēng)險(xiǎn)。

5 葉酸在備孕和孕產(chǎn)期人群中的應(yīng)用

葉酸參與氨基酸和核酸的代謝，對(duì)細(xì)胞增殖、組織分化和機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育均具有重要作用。葉酸在人體內(nèi)不能合成，僅能從食物中攝取，孕期母體生理性變化和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育等導(dǎo)致對(duì)葉酸的需要量增加。

5.1備孕、孕早期婦女

5.1.1一般人群 推薦意見(jiàn)：(1)無(wú)高危因素的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個(gè)月開(kāi)始，增補(bǔ)葉酸0.4或0.8 mg·d-1，直至妊娠滿3個(gè)月(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))。(2)個(gè)性化增補(bǔ)：存在以下情況的婦女，可酌情增加補(bǔ)充劑量或延長(zhǎng)孕前增補(bǔ)時(shí)間，①居住在北方地區(qū)，尤其北方農(nóng)村地區(qū)；②新鮮蔬菜和水果食用量??；③血液葉酸水平低；④備孕時(shí)間短(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。(3)建議備孕和孕早期婦女多食用富含葉酸的食物如綠葉蔬菜和新鮮水果，養(yǎng)成健康的生活方式，保持合理體質(zhì)量，從而降低胎兒發(fā)生NTDs的風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。

圍受孕期葉酸缺乏顯著增加NTDs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[55]。NTDs是指胚胎發(fā)育過(guò)程中因神經(jīng)管閉合失敗而導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出生缺陷，胎兒發(fā)病率為1‰～1%，其形成機(jī)制非常復(fù)雜，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。母體葉酸水平不足可能引起胎兒神經(jīng)管閉合障礙，導(dǎo)致NTDs。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)綜述結(jié)果表明：孕前和孕期補(bǔ)充葉酸可顯著降低NTDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[56-59]。一項(xiàng)在德國(guó)育齡女性中開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每日服用葉酸0.8 mg，在4～8周內(nèi)可達(dá)到預(yù)防NTDs水平，而每日服用0.4 mg則無(wú)法在同樣時(shí)間內(nèi)達(dá)到該水平[60]。我國(guó)北方農(nóng)村地區(qū)婦女血液葉酸水平較低[61-62]，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，我國(guó)北方農(nóng)村地區(qū)育齡婦女服用葉酸0.4 mg·d-1，至少需要3個(gè)月，紅細(xì)胞葉酸水平才能達(dá)到預(yù)防NTDs的水平[63]。此外，多項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果提示：提高膳食葉酸攝入量，也可使胎兒NTDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低30%～60%[64-65]。

母體葉酸水平還可能與子代孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。觀察性研究表明，孕前4周至妊娠8周內(nèi)補(bǔ)充葉酸可降低子代ASD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[71-73]。也有研究認(rèn)為母體高血葉酸水平和葉酸不足均可能增加ASD風(fēng)險(xiǎn)[74]。此外，有研究顯示母體葉酸水平與產(chǎn)后抑郁相關(guān)，但目前結(jié)論并不一致。

綜上，備孕和孕早期葉酸營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)母兒健康結(jié)局至關(guān)重要[39，75-79]。

5.1.2特殊人群 推薦意見(jiàn)：①NTDs生育史婦女建議從可能妊娠或孕前至少1個(gè)月開(kāi)始，增補(bǔ)葉酸4 mg·d-1，直至妊娠滿3個(gè)月；因國(guó)內(nèi)劑型原因，可增補(bǔ)葉酸5 mg·d-1(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))。②夫妻一方患NTDs，或男方既往有NTDs生育史，建議備孕婦女從可能妊娠或孕前至少1個(gè)月開(kāi)始，增補(bǔ)葉酸4 mg·d-1，直至妊娠滿3個(gè)月；因國(guó)內(nèi)劑型原因，可增補(bǔ)葉酸5 mg·d-1(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。③患先天性腦積水、先天性心臟病、唇腭裂、肢體缺陷、泌尿系統(tǒng)缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二級(jí)直系親屬中有NTDs生育史的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個(gè)月開(kāi)始，增補(bǔ)葉酸0.8～1.0 mg·d-1，直至妊娠滿3個(gè)月(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。④患糖尿病、肥胖、癲、胃腸道吸收不良性疾病，或正在服用增加胎兒NTDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)藥物(如卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥、二甲雙胍、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、考來(lái)烯胺等)的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個(gè)月開(kāi)始，增補(bǔ)葉酸0.8～1.0 mg·d-1，直至妊娠滿3個(gè)月(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。⑤高Hcy血癥婦女，建議增補(bǔ)葉酸至少5 mg·d-1，且在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持續(xù)增補(bǔ)葉酸5 mg·d-1，直至妊娠滿3個(gè)月(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。⑥MTHFR 677位點(diǎn)TT基因型婦女，可根據(jù)個(gè)體情況酌情增加補(bǔ)充劑量或延長(zhǎng)孕前增補(bǔ)時(shí)間(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。

特殊人群在備孕和孕早期對(duì)葉酸的需求量不同于一般孕婦。存在NTDs生育史、夫妻一方為NTDs，或存在其他NTDs一級(jí)、二級(jí)親屬者，其胎兒發(fā)生NTDs的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[80]。英國(guó)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于前次妊娠為NTDs 的婦女，孕前至孕12周增補(bǔ)大劑量葉酸(4 mg·d-1) 可降低72%的NTDs再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[81]。另外一項(xiàng)英國(guó)預(yù)防NTDs再發(fā)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，研究組婦女從孕前開(kāi)始增補(bǔ)葉酸5 mg·d-1，直至妊娠滿3個(gè)月，也未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[82]。

葉酸代謝通路關(guān)鍵酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetra hydrofolate reductase，MTHFR) 的基因突變影響葉酸的吸收和代謝[83]。MTHFR 677 位點(diǎn)TT純合突變與高Hcy血癥有關(guān)[84]，增加NTDs 及其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[85]。針對(duì)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，每日增補(bǔ)0.5～5.0 mg 葉酸可使血Hcy水平降低約25%[86]。

研究表明，孕早期服用某些抗驚厥藥、降糖藥、抗菌藥、利尿藥、調(diào)血脂藥等均能增加胎兒NTDs 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[87-90]?？拱d藥如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等均可降低血清葉酸水平。觀察性研究表明，癲婦女孕前補(bǔ)充葉酸可降低其后代發(fā)生孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)[91]，但能否提高子代智商結(jié)論并不一致[92-93]。孕前肥胖和孕前糖尿病也增加胎兒NTDs 及其他先天缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[94-97]，而增補(bǔ)葉酸可降低胎兒NTDs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[95，97]。

孕前和孕期的藥物和毒物暴露也增加子代罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，而補(bǔ)充葉酸可降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。孕期每日攝入0.8 mg葉酸且同時(shí)有室內(nèi)農(nóng)藥暴露史的孕婦，其子代出生后患ASD的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)農(nóng)藥暴露史孕婦的1.7倍，而葉酸攝入量不足0.8 mg·d-1的孕婦，其子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍[98]。

綜上，特殊人群的備孕和孕早期需根據(jù)具體情況進(jìn)行個(gè)性化葉酸補(bǔ)充。

5.2孕中、晚期婦女 推薦意見(jiàn)：推薦孕中、晚期婦女除經(jīng)常攝入富含葉酸的食物外，繼續(xù)增補(bǔ)葉酸(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。

孕中、晚期葉酸增補(bǔ)劑量建議為0.4 mg·d-1(Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù))。

妊娠中后期，隨著胎兒的生長(zhǎng)，營(yíng)養(yǎng)需求隨之增加。研究表明，孕期合理補(bǔ)充葉酸對(duì)預(yù)防巨幼細(xì)胞貧血、子前期和子代ASD均有一定的作用(見(jiàn)“5.1.1”)。研究表明，妊娠期高血壓及子前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨孕期葉酸補(bǔ)充時(shí)間延長(zhǎng)而降低[99]。亦有研究指出孕中期補(bǔ)充葉酸可降低子前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[100]。

5.3哺乳期婦女 推薦意見(jiàn)：推薦哺乳期婦女除經(jīng)常攝入富含葉酸的食物外，繼續(xù)增補(bǔ)葉酸(Ⅰ類推薦，C級(jí)證據(jù))。

哺乳期葉酸增補(bǔ)劑量建議為0.4 mg·d-1(Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù))。

由于泌乳需要，哺乳期婦女對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的需求普遍增加，因此，相較于正常成人，乳母更易缺乏葉酸。研究顯示，哺乳期婦女血液葉酸水平低于未哺乳婦女[101]。橫斷面研究結(jié)果顯示，在資源匱乏地區(qū)，50%以上的產(chǎn)婦存在葉酸缺乏[102]，另一項(xiàng)研究指出，即使食用葉酸強(qiáng)化食品，仍有約32%的婦女存在哺乳期葉酸缺乏[103]。我國(guó)2013年一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，乳母血清葉酸狀況總體改善，但居住在北方農(nóng)村地區(qū)、少數(shù)民族、哺乳初期、收入較低、食用過(guò)多薯類和較少谷米類的乳母葉酸缺乏風(fēng)險(xiǎn)較高[32]。觀察性研究表明，未補(bǔ)充葉酸的孕婦和哺乳期婦女葉酸相關(guān)性貧血(巨幼細(xì)胞貧血)的發(fā)生率高于葉酸補(bǔ)充人群[104]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，哺乳期補(bǔ)充葉酸可提高紅細(xì)胞葉酸和血紅蛋白水平，并防止Hcy水平升高[105]。WHO也建議應(yīng)補(bǔ)充葉酸至產(chǎn)后3個(gè)月[106]。

目前各國(guó)推薦哺乳期補(bǔ)充葉酸時(shí)，普遍根據(jù)母體自身需求和泌乳量，衡量葉酸生物利用率、變異系數(shù)得出RNI[104]。根據(jù)《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量(2013版)》[107]，按泌乳消耗葉酸約0.065 mg·d-1[105]、葉酸生物利用率為50%計(jì)算，哺乳期需由膳食額外提供葉酸DFE 130 μg·d-1，加上成年女性葉酸平均DFE需要量為320 μg·d-1，計(jì)算哺乳期葉酸DFE需要量為450 μg·d-1，按變異系數(shù)=10%計(jì)算RNI的DFE并修約后為550 μg·d-1。考慮國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)劑型，建議增補(bǔ)葉酸0.4 mg·d-1。

6 葉酸多學(xué)科臨床應(yīng)用

6.1葉酸和心血管疾病 推薦意見(jiàn)：①盡管現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足以證明補(bǔ)充葉酸可以降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但葉酸水平降低導(dǎo)致的Hcy水平升高仍是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。目前不推薦使用葉酸來(lái)預(yù)防心血管疾病，但對(duì)于合并高Hcy血癥的心血管高危人群和高血壓患者推薦補(bǔ)充葉酸，以降低Hcy水平(Ⅱa類推薦，A 級(jí)證據(jù))。②對(duì)于伴有高血壓的高Hcy血癥患者，為降低首次腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以采用葉酸單藥或包含葉酸的固定復(fù)方制劑(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))。③每日服用0.8 mg葉酸或聯(lián)合服用維生素B12可以達(dá)到最佳的降低Hcy水平的效果(Ⅱa類推薦，A級(jí)證據(jù))。

葉酸缺乏導(dǎo)致Hcy水平升高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy水平升高可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈和降主動(dòng)脈鈣化加重[108-110]。流行病學(xué)研究顯示，當(dāng)Hcy水平≥16 μmol·L-1時(shí)，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，降低25%的Hcy水平，可以降低11%的冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和19%的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[111]。關(guān)于Hcy與心血管疾病發(fā)生的機(jī)制，可能與Hcy直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、影響低密度脂蛋白氧化、增強(qiáng)血小板功能和促進(jìn)血栓形成等有關(guān)[112-114]。因此，理論上，補(bǔ)充葉酸使Hcy水平下降可以預(yù)防和降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[112，115-117]。

從循證醫(yī)學(xué)角度看，補(bǔ)充葉酸能否帶來(lái)心血管獲益目前并沒(méi)有獲得一致結(jié)果，這些研究來(lái)源于前瞻性的病例分析、隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析。一項(xiàng)通過(guò)食物問(wèn)卷調(diào)查隨訪14年的一級(jí)預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)：食物補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12，與男性心力衰竭的死亡率和女性腦卒中、冠心病和心血管疾病總死亡率均呈負(fù)相關(guān)[118]。另一項(xiàng)納入14 項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：食物攝入葉酸或血中葉酸水平與冠心病程度呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充葉酸可使冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低12%[119]。而多數(shù)二級(jí)預(yù)防研究如VISP 研究[120]、HOPE2研究[121]、NORVIT研究[122]及其他研究等[123]均發(fā)現(xiàn)，冠心病、急性心肌梗死患者補(bǔ)充葉酸，在降低Hcy水平的同時(shí)，并未帶來(lái)更多的心血管獲益。但一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，終末期腎衰竭或嚴(yán)重腎臟疾病患者通過(guò)補(bǔ)充葉酸使血Hcy水平降低，其主要心血管事件減少15%，分析顯示：補(bǔ)充葉酸時(shí)間越長(zhǎng)、Hcy水平降低越明顯和居民食物中無(wú)葉酸強(qiáng)化或僅部分葉酸強(qiáng)化地區(qū)，心血管獲益越大[124]。另一些薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，既往有心腦血管疾病或腎臟疾病患者補(bǔ)充葉酸或維生素B族后，其心血管事件和全因死亡率之間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低10%[125-126]。

我國(guó)研究顯示，高血壓人群葉酸缺乏率高于非高血壓人群[127-128]，提示葉酸缺乏可能與血壓升高相關(guān)。另有研究顯示，每日服用0.8 mg葉酸可以達(dá)到最佳的降低Hcy水平的作用。葉酸聯(lián)合維生素B12可進(jìn)一步降低Hcy水平[129]。

6.2葉酸與腦卒中 推薦意見(jiàn)：①高Hcy血癥是腦卒中明確的危險(xiǎn)因素(A 級(jí)證據(jù))。對(duì)于單純高Hcy血癥患者，為降低首次腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮每日補(bǔ)充葉酸0.8 mg，也可葉酸聯(lián)合維生素B6、維生素B12治療(Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù))。②對(duì)于近期發(fā)生缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作且Hcy水平輕至中度升高的患者，可以考慮使用葉酸、維生素B6及維生素B12降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb類推薦，B級(jí)證據(jù))。

葉酸可能部分通過(guò)降低Hcy水平影響腦卒中的發(fā)病。一項(xiàng)包含了9項(xiàng)前瞻性研究共13 284例受試者的薈萃分析顯示，與較低Hcy水平組相比，高Hcy水平組患者缺血性腦卒中的累積相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.69[130]，其Hcy水平降低25%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低19%[111，131]。Framingham后代隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，將Hcy等4項(xiàng)生物學(xué)標(biāo)志物納入Framingham腦卒中風(fēng)險(xiǎn)量表評(píng)分，可以提高其預(yù)測(cè)能力[132]。

補(bǔ)充葉酸等維生素可以降低Hcy水平，但能否降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，各項(xiàng)研究結(jié)果并不一致。NORVIT 研究入組3749例急性心肌梗死患者，平均隨訪4個(gè)月，接受葉酸和維生素B12治療后腦卒中風(fēng)險(xiǎn)并未下降[122]。SEARCH研究入組12 064例心肌梗死患者，隨訪6.7年，與安慰劑對(duì)照組相比，葉酸聯(lián)合維生素B 治療組患者的腦卒中發(fā)生率也無(wú)明顯變化[123]。

HOPE2研究納入了5522例年齡≥55歲既往有心血管疾病或糖尿病病史患者，隨訪5年，與安慰劑對(duì)照組相比，葉酸、維生素B6和維生素B12治療組患者主要終點(diǎn)事件(心血管源性死亡、心肌梗死和腦卒中的復(fù)合終點(diǎn))無(wú)明顯減少，但治療組患者腦卒中發(fā)生率(4.0%)較安慰劑對(duì)照組(5.3%) 降低25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[121]。無(wú)論患者既往是否有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史，聯(lián)合應(yīng)用維生素B族均可降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[133]。

我國(guó)高血壓患者Hcy水平較高，研究顯示高血壓伴高Hcy者發(fā)生腦卒中的比例明顯高于高血壓無(wú)高Hcy者，降壓的同時(shí)補(bǔ)充葉酸有利于預(yù)防腦卒中。中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究(the China stroke primary prevention trial，CSPPT)納入20 702例無(wú)腦卒中或心肌梗死病史的高血壓患者，入選患者被隨機(jī)分為依那普利聯(lián)合葉酸治療組(單片固定復(fù)方制劑)和單純依那普利治療組，隨訪4.5年，前者首次腦卒中發(fā)生率明顯低于后者(2.7%：3.4%，HR=0.79，95%CI：0.68～0.93)[134]。與之一致，在中國(guó)不同地區(qū)進(jìn)行的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究及薈萃分析表明，中國(guó)高血壓人群使用包含葉酸的固定復(fù)方制劑較單純降壓治療能夠顯著降低心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[135]。

多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，低葉酸水平地區(qū)、未接受葉酸強(qiáng)化飲食地區(qū)、基線維生素B12水平低(< 384 pg·mL-1)的人群獲益較多。另外，Hcy水平下降≥25%的人群獲益也較大[136-137]。

葉酸劑量不同或是否聯(lián)用其他維生素B族對(duì)腦卒中事件的影響存在差異。薈萃分析顯示，每日服用≤ 0.8 mg葉酸的患者腦卒中發(fā)生率顯著降低(RR=0.78，95%CI：0.69～0.88)；而每日服用>0.8mg葉酸的患者腦卒中發(fā)生率卻無(wú)明顯下降(RR=1.00，95%CI：0.85～1.18)，提示服用小劑量葉酸可能獲益更多。單獨(dú)使用葉酸治療的患者腦卒中發(fā)生率顯著降低(RR=0.79，95%CI：0.68～0.92)，而服用葉酸、維生素B6和(或)維生素B12聯(lián)合治療的患者腦卒中發(fā)生率卻無(wú)明顯下降(RR=0.90，95%CI：0.79～1.02)，提示單獨(dú)服用葉酸可能獲益更充分。進(jìn)一步分析表明，在納入高血壓患者比例較高的研究中，葉酸治療顯著降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.77，95%CI：0.67～ 0.90)，在納入高血壓患者比例較低的研究中，接受此治療的患者無(wú)顯著獲益(RR=0.94，95%CI：0.82～1.09)[14]。

VITATOPS研究入組了8164例7個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，隨機(jī)分為維生素B族治療組和安慰劑治療組，平均隨訪3.4年。維生素B族治療組和安慰劑治療組主要終點(diǎn)事件(腦卒中、心肌梗死或血管死亡的復(fù)合事件)發(fā)生率分別為15%和17%(RR=0.91，95%CI：0.82～1.00，P=0.05)[138-139]。

綜上，針對(duì)增加葉酸等維生素B族降低Hcy水平能否降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果并不一致。主要影響因素包括：地區(qū)食物葉酸強(qiáng)化狀態(tài)、治療持續(xù)時(shí)間和Hcy水平下降程度等。降低Hcy水平能否減少腦卒中復(fù)發(fā)，目前仍缺乏足夠證據(jù)。未來(lái)還需要深入研究Hcy引起動(dòng)脈粥樣硬化的作用和機(jī)制，進(jìn)一步開(kāi)展設(shè)計(jì)良好的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)非常必要。

6.3葉酸與認(rèn)知障礙 推薦意見(jiàn)：①認(rèn)知障礙患者無(wú)葉酸缺乏證據(jù)時(shí)不提倡長(zhǎng)期持續(xù)服用葉酸(Ⅲ類推薦，A級(jí)證據(jù))。②認(rèn)知障礙患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)葉酸和維生素B12的水平，合并葉酸缺乏者，可予以補(bǔ)充葉酸0.8 mg·d-1(Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù))。

補(bǔ)充葉酸可有效降低血漿Hcy水平。Hcy不僅是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，還是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和血管性癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[140-144]。其中代表性研究是SESHADRI等[140]對(duì)平均年齡為76歲的1092例無(wú)癡呆患者(667例女性，425例男性)進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，平均隨訪8年，調(diào)整年齡、性別、載脂蛋白E基因型和血管危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平>14 μmol·L-1時(shí)，AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1倍。近年發(fā)表的薈萃分析納入了多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，也驗(yàn)證了高Hcy水平與癡呆和AD 的相關(guān)性[145-146]。推測(cè)其機(jī)制除與血管因素所致的神經(jīng)元毒性作用相關(guān)外，還與tau蛋白活化異常聚集、抑制甲基化反應(yīng)等相關(guān)[143]。其中一些橫斷面研究和前瞻性隊(duì)列研究支持葉酸缺乏與認(rèn)知功能降低相關(guān)，低水平葉酸與AD發(fā)生有關(guān)[140-141，143，147-148]。

DURGA等[149]在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共納入818例50～70歲的受試者，進(jìn)行為期3年的隨訪，每日服用葉酸0.8 mg的受試者血漿Hcy水平降低了26%。雖然認(rèn)知功能隨著年齡增長(zhǎng)均有下降趨勢(shì)，但服用葉酸組受試者在記憶、信息處理速度和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)速度方面均明顯優(yōu)于安慰劑組。然而，還有一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸即使降低了Hcy水平，也未能影響認(rèn)知功能。目前尚沒(méi)有足夠證據(jù)表明補(bǔ)充葉酸能改善認(rèn)知障礙[150-151]。對(duì)心血管疾病高?；颊吆洼p、中度AD患者聯(lián)合補(bǔ)充葉酸和維生素B12的隨訪觀察揭示：與對(duì)照組相比，補(bǔ)充葉酸并未明顯提高患者的平均認(rèn)知功能[152-153]，但在攝入維生素B族低的女性亞組中觀察到認(rèn)知功能下降延緩[152]。2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，每日聯(lián)合補(bǔ)充葉酸0.4 mg和維生素B120.1 mg，能夠在一定程度上改善抑郁癥成人患者的認(rèn)知功能評(píng)分，尤其是記憶功能的改善更為明顯[154]。多數(shù)研究者均認(rèn)為單獨(dú)補(bǔ)充葉酸或聯(lián)合補(bǔ)充維生素B12和維生素B6對(duì)于認(rèn)知功能正?；蛴姓J(rèn)知功能障礙的個(gè)體均無(wú)改善作用[155-157]。一項(xiàng)囊括了11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、超過(guò)20 000例老年人群的薈萃分析表明：聯(lián)合補(bǔ)充葉酸、維生素B12和維生素B6能明顯降低Hcy 水平，但對(duì)老年人總體認(rèn)知功能和特定認(rèn)知分區(qū)并無(wú)影響[158]。

綜上，補(bǔ)充葉酸能有效降低Hcy水平，高Hcy 血癥是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不能證明補(bǔ)充葉酸可以明顯改善認(rèn)知功能，未來(lái)開(kāi)展研究深入探索葉酸和Hcy在認(rèn)知障礙中的作用和機(jī)制十分必要。

6.4葉酸與精神行為異常疾病

6.4.1葉酸與ASD 推薦意見(jiàn)：葉酸缺乏可能與ASD相關(guān)，計(jì)劃妊娠的育齡婦女常規(guī)補(bǔ)充葉酸0.8 mg·d-1能降低子代ASD的患病風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))，但ASD患兒通過(guò)服用葉酸改善ASD癥狀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足(Ⅲ類推薦，C級(jí)證據(jù))。

ASD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果。孕前和孕期補(bǔ)充葉酸可降低出生兒童罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。研究認(rèn)為ASD患兒同樣存在不同程度的葉酸代謝異常：一方面，很多ASD患兒有挑食、偏食、異食癖等不良飲食行為，且多合并胃腸道疾病，影響葉酸的攝入和吸收；另一方面，在一些關(guān)于ASD患兒的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)了葉酸相關(guān)代謝水平異常與葉酸通路相關(guān)的基因突變有關(guān)。有研究應(yīng)用7個(gè)葉酸相關(guān)代謝指標(biāo)聯(lián)合診斷ASD的靈敏度和特異度均在95%以上[159]，這些異常表達(dá)的葉酸代謝產(chǎn)物作為診斷和預(yù)測(cè)ASD的生物標(biāo)志物有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。部分腦葉酸缺乏癥的兒童[即血液中的5-甲基四氫葉酸(5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF)水平正常，而腦脊液中5-MTHF水平很低的兒童]同時(shí)患有ASD。α型葉酸受體是葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，在部分ASD患兒中發(fā)現(xiàn)了α型葉酸受體自身抗體(folate receptor-α autoantibody，F(xiàn)RAA)[160]，導(dǎo)致腦脊液中5-MTHF水平降低。通過(guò)大劑量亞葉酸治療12周，ASD患兒語(yǔ)言交流能力明顯改善，尤其是FRAA陽(yáng)性患兒，對(duì)亞葉酸治療的反應(yīng)性更好[161]。雖然仍有類似研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸可改善ASD癥狀[162]，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究證據(jù)支持葉酸在ASD治療中的作用。

綜上，部分ASD患兒存在葉酸代謝異常，這些患兒補(bǔ)充葉酸可能對(duì)ASD有益，但尚需進(jìn)一步研究葉酸代謝基因和葉酸相關(guān)抗體在ASD中的作用及機(jī)制，并針對(duì)ASD患兒葉酸缺乏的不同亞型進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以明確治療效果。

6.4.2葉酸與抑郁癥 推薦意見(jiàn)：抑郁癥患者在應(yīng)用抗抑郁藥尤其是5-羥色胺再攝取抑制劑的基礎(chǔ)上，合理補(bǔ)充葉酸( 建議0.5～2.5 mg·d-1)可提高治療的反應(yīng)性(Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù))。

最近的一些研究發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏與抑郁癥和對(duì)抗抑郁藥的低反應(yīng)性相關(guān)，其機(jī)制可能涉及多個(gè)方面。首先，葉酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲基活性成分方能通過(guò)血-腦脊液屏障，在腦內(nèi)通過(guò)調(diào)控多巴胺和5-羥色胺的重要輔因子，間接影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的水平，從而參與抑郁癥的發(fā)病[163-164]。其次，高Hcy血癥與抑郁癥相關(guān)，而葉酸能降解Hcy，從而與抑郁癥相關(guān)。再次，在一些存在與抑郁癥相關(guān)的繼發(fā)因素(如不健康飲食、酒精或藥物依賴等)人群中也能觀察到低葉酸水平，表明其與抑郁癥有相關(guān)性[165]。

美國(guó)進(jìn)行的2項(xiàng)數(shù)千人參與的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的葉酸水平明顯低于無(wú)抑郁癥者[165]，高血清葉酸水平與低抑郁癥發(fā)生率相關(guān)[163]。但加拿大一項(xiàng)共納入1368例年齡67～84歲健康人群的研究中并未發(fā)現(xiàn)葉酸攝取量與抑郁癥存在明顯的相關(guān)性[164]。

此外，一些臨床研究表明葉酸單藥和聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥對(duì)抑郁癥有治療作用。英國(guó)一項(xiàng)納入127 例患者的隊(duì)列研究中，抑郁癥患者應(yīng)用氟西汀聯(lián)合葉酸治療對(duì)比氟西汀聯(lián)合安慰劑治療10周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合葉酸治療的女性患者漢密爾頓評(píng)分明顯降低，在服用葉酸的女性患者中，有93.9%對(duì)氟西汀反應(yīng)良好(評(píng)分降低50%)，對(duì)照組僅為61.1%[166]。而英國(guó)一項(xiàng)納入475例中、重度抑郁癥患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合安慰劑組相比，試驗(yàn)組患者采用抗抑郁藥聯(lián)合5 mg葉酸治療12周，并未明顯改善抑郁癥狀[167]。還有一些小樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提出補(bǔ)充葉酸能明顯改善5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁效果[168]。一項(xiàng)薈萃分析對(duì)4項(xiàng)葉酸臨床試驗(yàn)(2項(xiàng)試驗(yàn)葉酸劑量<5 mg·d-1，另2項(xiàng)試驗(yàn)葉酸劑量為5 mg·d-1)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，得出結(jié)論：每日補(bǔ)充<5 mg的葉酸可能是5-羥色胺再攝取抑制劑治療的有益補(bǔ)充，但亦強(qiáng)調(diào)這只是基于低證據(jù)級(jí)別的推薦[169]。2015年英國(guó)精神藥理協(xié)會(huì)修訂的抑郁癥治療指南[170]和加拿大抑郁焦慮治療網(wǎng)絡(luò)[171]均推薦了葉酸可能作為5-羥色胺再攝取抑制劑治療抑郁癥的補(bǔ)充。

綜上，葉酸缺乏與抑郁癥相關(guān)，低葉酸水平與抗抑郁藥低反應(yīng)性相關(guān)。葉酸單藥和聯(lián)合抗抑郁藥對(duì)抑郁癥的治療效果雖然尚存爭(zhēng)議，但目前證據(jù)支持在抗抑郁藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合葉酸能提高抑郁癥患者治療的反應(yīng)性，其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

6.5葉酸與慢性腎臟病 推薦意見(jiàn)：①不建議將葉酸常規(guī)用于延緩慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進(jìn)展；建議可考慮給葉酸偏低或缺乏的伴高血壓的CKD患者使用葉酸單藥(0.8 mg·d-1)或包含葉酸的固定復(fù)方制劑，這可能對(duì)延緩CKD進(jìn)展有益(Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù))。②建議可考慮將葉酸常規(guī)用于伴高Hcy水平的CKD患者腦血管病的預(yù)防(Ⅱa類推薦，A級(jí)證據(jù))。③CKD飲食配方可滿足日常葉酸攝入量需求。葉酸補(bǔ)充可作為重組人紅細(xì)胞生成素(reco- mbinant human erythropoietin，rhEPO)治療腎性貧血的輔助手段；對(duì)于有葉酸缺乏證據(jù)的患者，補(bǔ)充葉酸有助于提高血紅蛋白對(duì)rhEPO的反應(yīng)性(Ⅱa 類推薦，B級(jí)證據(jù))。

CKD時(shí)Hcy排泄障礙，加之飲食限制增加葉酸和維生素B 缺乏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[172]，導(dǎo)致高Hcy在CKD患者中十分常見(jiàn)[173-175]。

補(bǔ)充葉酸可降低Hcy水平，但對(duì)于其是否可以延緩CKD進(jìn)展，目前的研究結(jié)論不一致。HOST研究顯示補(bǔ)充中高劑量葉酸不能延緩CKD進(jìn)展[176]，而DIVINe研究則得出服用葉酸患者CKD進(jìn)展更快的結(jié)論[177]。CSPPT的腎臟亞組研究顯示，與單純降壓治療相比，同時(shí)補(bǔ)充葉酸(0.8 mg·d-1)可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[174]；在治療前已有CKD的患者降低更明顯。同時(shí)可顯著降低糖尿病患者新發(fā)蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)[178]。導(dǎo)致上述研究結(jié)論差異的可能原因是不同研究的葉酸基線水平不同，HOST和DIVINe研究人群均已食用強(qiáng)化葉酸食物，對(duì)于未進(jìn)行強(qiáng)化食物補(bǔ)充葉酸的基線水平低的人群來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充葉酸可能有益于延緩CKD進(jìn)展。

目前對(duì)補(bǔ)充葉酸是否可降低CKD患者的腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)仍存爭(zhēng)議。雖然一些研究表明補(bǔ)充葉酸并不能降低CKD患者腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率[176-177，179]，但也有薈萃分析結(jié)果表明補(bǔ)充葉酸可降低CKD患者腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)Hcy 水平較高時(shí)更為明顯[124，180]。

補(bǔ)充葉酸可作為rhEPO治療腎性貧血的輔助手段。當(dāng)有紅細(xì)胞體積增大、血清葉酸水平降低等葉酸缺乏證據(jù)且血紅蛋白對(duì)rhEPO反應(yīng)不佳時(shí)，補(bǔ)充葉酸有助于糾正腎性貧血并可能有助于減少rhEPO 的使用劑量[181]。

CKD患者和血液透析或腹膜透析患者葉酸缺乏的主要原因是飲食攝入葉酸不足。如果葉酸自飲食的攝入不足，在準(zhǔn)確評(píng)估葉酸狀態(tài)后，可通過(guò)藥物補(bǔ)充[182]。

6.6風(fēng)濕免疫性疾病和葉酸補(bǔ)充 推薦意見(jiàn)：服用小劑量甲氨蝶呤的患者應(yīng)補(bǔ)充葉酸每周5～10 mg(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))。

6.6.1甲氨蝶呤治療與葉酸補(bǔ)充 甲氨蝶呤廣泛用于風(fēng)濕免疫性疾病的治療，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheuma- toid arthritis，RA)治療首選[183]。但即使采用小劑量(≤每周30 mg)甲氨蝶呤治療，不良反應(yīng)仍然常見(jiàn)[184]。在Cochrane系統(tǒng)綜述中，補(bǔ)充葉酸或甲酰四氫葉酸使肝損傷(轉(zhuǎn)氨酶水平升高)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低16.8%和15.2%，也顯著降低甲氨蝶呤停藥發(fā)生率(分別降低14.2%和16.2%)。補(bǔ)充葉酸或甲酰四氫葉酸也能減少胃腸道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛)和口腔潰瘍的發(fā)生，但均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而補(bǔ)充葉酸或甲酰四氫葉酸對(duì)RA疾病活動(dòng)度無(wú)顯著影響[185]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，每周補(bǔ)充10或30 mg葉酸，甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示更大劑量的葉酸補(bǔ)充不能使患者進(jìn)一步獲益[186]。服用甲氨蝶呤數(shù)小時(shí)后服用甲酰四氫葉酸有可能降低甲氨蝶呤療效[187]。有學(xué)者建議將甲酰四氫葉酸作為甲氨蝶呤過(guò)量中毒解救用藥，所有服用甲氨蝶呤的患者均補(bǔ)充葉酸(每周5～10 mg)可減少不良反應(yīng)的發(fā)生[188]。

6.6.2RA患者高Hcy血癥與葉酸補(bǔ)充 RA患者出現(xiàn)心血管事件相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2倍，高Hcy水平是RA患者心腦血管死亡增加的危險(xiǎn)因素之一[189]。高Hcy水平在RA患者中常見(jiàn)，與腦血管疾病的發(fā)生相關(guān)[190]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究提示，高Hcy水平是所有致死/非致死動(dòng)脈血栓事件(心肌梗死、缺血性心臟病、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、深靜脈血栓/肺栓塞)的危險(xiǎn)因素(OR=1.96)[191]。一項(xiàng)1999—2014年對(duì)美國(guó)普通人群的調(diào)查顯示，除外處方葉酸制劑患者后，對(duì)于應(yīng)用改變病情抗風(fēng)濕藥治療的RA患者每日膳食葉酸補(bǔ)充>0.5 mg，可顯著降低腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.15)，提示RA患者膳食補(bǔ)充葉酸可能獲益[192]，但補(bǔ)充葉酸對(duì)RA患者腦血管病的預(yù)防作用尚缺乏干預(yù)性臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

綜上，每周服用1次小劑量甲氨蝶呤的患者補(bǔ)充葉酸可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，推薦劑量為每周5～10 mg。應(yīng)重視RA患者高Hcy血癥的發(fā)生，但補(bǔ)充葉酸對(duì)RA患者心血管疾病的預(yù)防作用尚待隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。

7 結(jié)束語(yǔ)

人體葉酸缺乏可能帶來(lái)不同的健康風(fēng)險(xiǎn)，中國(guó)人群對(duì)補(bǔ)充葉酸仍存在一些認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)和不足。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)于葉酸的研究非常多，但臨床上對(duì)于葉酸缺乏的判斷標(biāo)準(zhǔn)和治療仍缺乏統(tǒng)一規(guī)范?！豆沧R(shí)》基于現(xiàn)有研究證據(jù)，針對(duì)臨床葉酸缺乏的篩查與預(yù)防及補(bǔ)充葉酸的適應(yīng)人群、時(shí)機(jī)、劑量與療程、聯(lián)合用藥等進(jìn)行了統(tǒng)一和規(guī)范，通過(guò)多學(xué)科專家的研討和大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的篩選，總結(jié)補(bǔ)充葉酸的推薦建議和證據(jù)等級(jí)，同時(shí)明確葉酸與其他藥物的相互作用及相應(yīng)的處理措施。未來(lái)隨著研究的不斷深入和更多證據(jù)的產(chǎn)生，《共識(shí)》將定期更新或轉(zhuǎn)換為臨床指南。

《中國(guó)臨床合理補(bǔ)充葉酸多學(xué)科專家共識(shí)》編寫專家組

指導(dǎo)單位：中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)

學(xué)術(shù)指導(dǎo)專家

孫寧玲 北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心

王玉平 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

聯(lián)合組長(zhǎng)(按姓氏拼音排序)

陳敦金 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科

陳源源 北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心

李光輝 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)部

宋海慶 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

趙志剛 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部

編寫專家組(按姓氏拼音排序)

賀 芳 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科

蔣真斌 北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

劉 蔚 北京醫(yī)院心血管內(nèi)科

秦海強(qiáng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心

王喬宇 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部

王文志 北京市神經(jīng)外科研究所

王志堅(jiān) 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科

武明芬 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部

岳 偉 天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

鄭 薇 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)部

周 煒 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

朱文麗 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

左 力 北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

咨詢專家組(按姓氏拼音排序)

曹引麗 西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科

陳 孝 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部

陳會(huì)生 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

楚 蘭 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

杜 光 華中科技大學(xué)同濟(jì)咸寧醫(yī)院

姜一農(nóng) 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院高血壓與心力衰竭中心

李 麗 吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

李國(guó)忠 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

李南方 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心

李智文 北京大學(xué)生育健康研究所

劉皋林 上海市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科

劉凱波 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)保健科

柳 鵬 北京大學(xué)人民醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科

繆麗燕 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部

童榮生 四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部

王翠蘭 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

武新安 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科

許予明 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

蔭士安 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與健康所

于 紅 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院婦產(chǎn)科

袁 洪 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心

張 毅 甘肅省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

張新軍 四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心

附錄1 膳食葉酸參考攝入量

組別EAR的DFE/(μg·d-1)FAO/WHO①中國(guó)②RNI的DFE/(μg·d-1)FAO/WHO①中國(guó)②UL③/(μg·d-1)中國(guó)b0～6月齡65-8065(AI)7～12月齡6580100(AI)1～3歲1201301501603004～6歲1601502001904007～10歲250(7～9歲)210300(7～9歲)25060011～13歲330(10～13歲)290400(10～13歲)35080014～17歲330(14～18歲)320400(14～18歲)40090018～49歲320(19～49歲)320400(19～49歲)400100050～64歲320320400400100065～79歲3203204004001000 ≥80歲3203204004001000孕早期5205206006001000孕中期5205206006001000孕晚期5205206006001000哺乳期4505205005501000

EAR為平均需要量；RNI為推薦攝入量；AI為適宜攝入量；UL為可耐受最高攝入量；膳食葉酸當(dāng)量(DFE)=天然葉酸+化學(xué)合成葉酸×1.7；①FAO/WHO專家推薦值是在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院1998年提出的參考攝入量基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)充分論證并認(rèn)可，同時(shí)推薦將1000 μg·d-1定為成年人的UL[21-22]；②中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量(2013版)[107]；③UL僅針對(duì)化學(xué)合成葉酸(強(qiáng)化食物和葉酸補(bǔ)充劑)，未見(jiàn)過(guò)量攝入普通食物中的天然葉酸對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良效應(yīng)。

附錄2 常見(jiàn)食物中葉酸DFE含量[193]μg·(100 g)-1

食物名稱葉酸含量黃豆210.1豆腐皮90.2腐竹147.6蒜苗90.9菠菜169.4油菜107.6茴香120.9紅莧菜419.8茼蒿114.3食物名稱葉酸含量青稞61.0藜麥粉127.8核桃102.6花生米107.5豬肝353.4羊肝226.5雞肝1 172.2雞蛋113.3鴨蛋125.4

DFE為膳食葉酸當(dāng)量。