肺原發(fā)性韋格納肉芽腫1例：附文獻綜述

任典 李昕 劉明輝 劉京豪 陳鋼 夏春秋 賈超翼 陳軍

韋格納肉芽腫（Wegener’ granulomatosis, WG），又稱為肉芽腫性血管炎（granulomatosis with polyangiitis,GPA），是一種可累及全身各個器官的自身免疫性疾病，其發(fā)病率為0.2/10,000-0.3/10,000，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。由于WG目前尚無特異性確診手段且較為罕見，臨床工作中對該病的誤診率極高，大多數(shù)患者預(yù)后不良的主要因素是未能早期確診導(dǎo)致的治療延誤[1]。若不及時治療，患者平均生存時間僅為5個月，82%的患者于1年內(nèi)死亡，90%的患者2年內(nèi)死亡[2]。因此，早期明確診斷成為改善患者預(yù)后的有效途徑。本文報道1例以肺占位為首發(fā)癥狀、具有典型WG臨床表現(xiàn)的患者的臨床診斷過程，并進行文獻復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)生對該疾病的鑒別診斷水平及應(yīng)用計算機斷層掃描（computed tomography, CT）引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺在WG診斷中的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，女，55歲，患者于2014年3月無明顯誘因出現(xiàn)后背部疼痛，逐漸發(fā)展至肋部疼痛，數(shù)天后無明顯誘因好轉(zhuǎn)。2周后出現(xiàn)午后潮熱，體溫最高37.2oC，每天發(fā)作3次左右，每次持續(xù)1 h，無特殊處理，發(fā)汗后可自行退熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，胸片結(jié)果考慮肺結(jié)核，入結(jié)核病?？漆t(yī)院抗結(jié)核藥物治療，未有明顯好轉(zhuǎn)。血液學(xué)檢查結(jié)果中，除白細胞升高外（最高15.96×109/L；中性粒細胞絕對值12.92×109/L；中性粒細胞比：0.809），真菌及結(jié)核相關(guān)檢查均未見明顯異常，肺腫瘤標(biāo)志物不高。支氣管鏡檢查未見明顯腫物，于左上尖支氣管行灌洗及刷檢，送檢標(biāo)本均未見腫瘤細胞。

患者為排除腫瘤性病變轉(zhuǎn)入我科，入院后很快出現(xiàn)腎臟損害，入院時尿常規(guī)：紅細胞計數(shù)48.0個/μL（參考值0個/μL-30.7個/μL）。10 d后復(fù)查尿常規(guī)：尿蛋白1+；白細胞2+；潛血3+；尿沉渣：①白細胞：212.6個/μL；②紅細胞：366.3個/μL；③上皮細胞：68.3個/μL。查泌尿系彩超雙腎、膀胱彩超及腹部彩超均未見明顯異常。

因患者無明顯誘因相繼出現(xiàn)肺部和腎臟的多器官損傷，且進展迅速，符合WG的典型臨床表現(xiàn)，查免疫全項：抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）-C型陽性；ANCA-P型陽性；抗髓過氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）抗體<20 RU/mL；抗蛋白酶3（proteinase 3, PR3）抗體261.69 RU/mL。

患者表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)及腎臟聯(lián)合損害，同時ANCA相關(guān)指標(biāo)陽性，目前診斷考慮WG可能性大。但WG的診斷除了需滿足相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還需除外結(jié)核、腫瘤等疾病，考慮給予CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺明確病理，遂于圖1所示位置行經(jīng)皮肺穿刺活檢。術(shù)后病理回報（圖2）：肺組織示慢性炎癥，肺泡間隔內(nèi)可見淋巴細胞、漿細胞及單核細胞浸潤，于骨骼肌組織中檢見小血管、血管壁纖維素樣壞死伴中性粒細胞滲出，血管周圍上皮細胞肉芽腫形成，結(jié)合臨床，考慮Wegener肉芽腫可能，擬轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科繼續(xù)內(nèi)科治療。經(jīng)皮肺穿刺后術(shù)后第2天晚，患者訴無明顯誘因出現(xiàn)左腹部疼痛，伴有臍周及左側(cè)腰背部疼痛，查體左腰部叩擊痛，全腹無明顯壓痛反跳痛，無腹肌緊張，給予泌尿系B超及全腹部平掃CT回示左側(cè)腎筋膜血腫（圖3），泌尿外科會診考慮暫給予止疼等保守治療，轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科繼續(xù)內(nèi)科治療。經(jīng)規(guī)范治療，患者于2周后好轉(zhuǎn)出院，之后7年間風(fēng)濕免疫科反復(fù)住院治療，但治療效果良好，至今存活。

圖1 患者胸部CT檢查。A：肺部不規(guī)則高密度影，伴有縱隔淋巴結(jié)腫大；B：于左肺上葉高密度不規(guī)則腫物影處行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢。紅色箭頭：腫大的縱隔淋巴結(jié)；黑色箭頭：經(jīng)皮肺穿刺活檢的穿刺點。Fig 1 CT scans of the chest. A: The chest CT indicating the irregular high-density shadows of the lung. There were amount of irregular infiltration shadow volume around and mediastinal lymph node enlargement; B: An image-guided percutaneous transthoracic needle biopsy (PTNB)is performed on the mass in the upper lobe of the left lung. Red arrow: Mediastinal lymph node enlargement; black arrow: The point for percutaneous lung biopsy. CT: computed tomography.

圖2 不同倍鏡下的HE染色。 A：40×；B：100×；C：200×；C：400×。組織標(biāo)本的病理分析。肺穿刺組織HE染色可見肺組織、纖維結(jié)締組織及骨骼肌組織，肺組織示慢性炎癥，肺泡間隔內(nèi)可見淋巴細胞、漿細胞及單核細胞浸潤，余骨骼肌組織中見小血管、血管壁纖維素樣壞死伴中性粒細胞滲出，血管周圍上皮細胞肉芽腫形成，結(jié)合臨床，考慮韋格納肉芽腫可能。Fig 2 Photo of HE staining under different magnification. A: 40×; B: 100×; C: 200×; C: 400×. The analysis of the pathology. HE staining of lung puncture tissue showed lung tissue, fibrous connective tissue and skeletal muscle tissue. Lung tissue shows chronic inflammation, infiltration of lymphocytes, plasma cells and monocytes can be seen in alveolar septum, cellulose like necrosis of small blood vessels and blood vessel wall with neutrophil exudation can be seen in other skeletal muscle tissues, and perivascular epithelial cell granuloma can be formed. Combined with clinical practice, Wegener granuloma may be considered.

圖3 腹部CT示左側(cè)腎筋膜內(nèi)巨大血腫Fig 3 CT scans of the abdomen shows large hematoma within the left renal fascia

2 討論

WG以肺肉芽腫變?yōu)榛颈憩F(xiàn)，同時可伴有典型的上呼吸道和腎臟損害，伴有腎臟損害者多見，無腎臟損害者稱為局限型GPA。WG作為自身免疫缺陷疾病，全身器官均可受累，臨床曾有報道有首發(fā)癥狀表現(xiàn)為胸骨骨髓炎[3]、縮窄性心包炎[4]及較為少見的視網(wǎng)膜閉塞性血管炎[5]。本例患者表現(xiàn)為較為典型的肺部受累癥狀，患者無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰，胸CT提示右肺門腫物，伴雙肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，同時腎臟損害進展迅速，1周內(nèi)即迅速出現(xiàn)血尿及蛋白尿。

由于目前尚無WG診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外仍應(yīng)用1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology,ACR）分類標(biāo)準(zhǔn)協(xié)助診斷：①鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物；②胸部影像學(xué)異常，胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞；③尿沉渣異常鏡下血尿（紅細胞>5個/高倍視野），或出現(xiàn)紅細胞管型；④ 病理性肉芽腫性炎性改變，動脈壁或動脈周圍或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細胞浸潤。在以上4條表現(xiàn)中符合2條或2條以上時可診斷為WG，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。而WG作為病情發(fā)展迅速的自身免疫性疾病，未得到早期診療的患者死亡率較高，因此早期確診WG對于患者良好預(yù)后具有重大意義。

WG是ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitidies, A AV）中的一個亞型。ANCA指標(biāo)對A AV具有重要診斷價值，其平均敏感度范圍為66%（95%CI: 57%-74%），平均特異性范圍高達98%（95%CI:96%-99.5%）[6]。除WG外，AAV還包括顯微鏡下多血管炎（multiple vasculitis, MPA）、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（allergic granulomatous vasculitis, EGPA）及Churg-Strauss綜合征（Churg-Strauss syndrome, CSS），應(yīng)在臨床診療中相互鑒別。WG主要見C-ANCA陽性，病理學(xué)表現(xiàn)以累及上下呼吸道的肉芽腫性病變?yōu)橹饕卣鳎嗬奂爸行脱?；MPA則表現(xiàn)為P-ANCA和MPO陽性，常見壞死性血管炎，腎小球性腎炎及毛細血管炎，少見肉芽腫性病變[6,7]。EGPA中上呼吸道損害較為少見，CSS則表現(xiàn)為重度哮喘及血嗜酸性粒細胞增高，臨床上較容易區(qū)分。

盡管ANCA相關(guān)抗體對于WG的診斷具有較高價值，仍有其他結(jié)締組織?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、進行性系統(tǒng)性硬化病等）也可見ANCA相關(guān)抗體的升高。因此，為了及時對WG患者提供診療方案，除免疫學(xué)指標(biāo)外，綜合影像學(xué)檢查以及組織活檢以進行早期診斷是十分必要的[8]。

WG的CT表現(xiàn)為團塊影、斑片影等非特異性改變，與感染性及腫瘤性病變均難以區(qū)分。在正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT中腫瘤與WG均表現(xiàn)為高代謝狀態(tài)，因此僅能排除低代謝的的炎性包塊，但其優(yōu)勢在于可以準(zhǔn)確定位病變位置，便于后續(xù)活檢。另外在已確診病例的治療過程中，PET/CT可以很好地判斷治療效果[9]。

組織活檢是WG早期診斷的決定性依據(jù)，氣管鏡活檢作為常見的肺部疾病檢查手段，具有創(chuàng)傷小、取材可靠的優(yōu)點[10]，但氣管鏡檢查受氣道限制，對外周肉芽腫性病變?nèi)〔睦щy，使得其在WG診斷中的應(yīng)用價值十分有限；而CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺作為一種取材范圍廣泛的檢查手段，其對于外周的病變?nèi)〔牡臏?zhǔn)確性高，在WG早期診斷中具有明顯優(yōu)勢。因此氣管鏡活檢結(jié)合CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，基本可以滿足包括WG早期診斷在內(nèi)的大部分臨床診療需求。

隨著對AAV疾病的認(rèn)識加深以及免疫療法的介入，WG已經(jīng)從1年死亡率近80%的危重癥[2]發(fā)展為5年生存率高達75%的慢性復(fù)發(fā)性疾病[11,12]。激素療法及以環(huán)磷酰胺為主的免疫抑制療法為WG的主要治療手段。此外還有仍處于研究階段生物制劑療法，可通過清除B細胞達到治療目的。研究[13]表明利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺相比，在療效上沒有太大優(yōu)勢，而且早期的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件也沒有減少，但其在復(fù)發(fā)病例中更有潛在優(yōu)勢。英夫利昔單抗和阿達木單抗與固醇激發(fā)劑療效相當(dāng)，而依那西普單抗則效果不佳[14]。此外，對于激素及免疫抑制治療效果不佳且病情危重的患者，可以考慮血漿置換治療[15]。

本例患者以非特異性呼吸道損害為首發(fā)臨床表現(xiàn)，伴有急性腎損傷與多器官受累，屬于較為典型的WG表現(xiàn)，免疫學(xué)檢查示ANCA-C型-IIF及ANCA-P型-IIF陽性，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺示血管周圍上皮細胞肉芽腫，考慮WG可能，遂轉(zhuǎn)入?？七M行后續(xù)治療。由于早期診斷，患者及時得到了有效治療，2周后順利出院，預(yù)后良好。由此個案可提示，結(jié)合臨床癥狀、血免疫學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查可對WG做出早期明確診斷，為患者爭取最佳治療時機。