干擾素治療新型冠狀病毒肺炎的可行性與安全性分析

★ 吉燕華 高勇 嚴小軍 劉紅寧 曾治君（江西中醫(yī)藥大學江西省中醫(yī)病因生物學重點實驗室/中醫(yī)基礎理論分化發(fā)展研究中心 南昌 330004）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）自發(fā)現(xiàn)以來，便迅速引起了各界的關注。截至2020年4月24日23：00，我國累計確診COVID-19患者84 327例，約占全球確診總人數(shù)的3.0 %；累計死亡人數(shù)4 642人，約占全球死亡總人數(shù)的2.4 %，死亡率約7.0 %。雖然目前COVID-19疫情在我國得到控制，但周邊國家的情況依舊不容樂觀，因此研制COVID-19的特效藥刻不容緩。利用病毒對干擾素（interferon，IFN）敏感的特性，常使用IFN制劑治療病毒感染。最近由國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，提及試用IFN對COVID-19進行抗病毒治療［1］。一位46歲的女性患者，霧化吸入IFN 1周后，病情明顯好轉［2］。因此，認為IFN是目前對COVID-19具有治療潛力的藥物。本文從COVID-19的病原體、IFN抗病毒的機制，分析使用IFN治療COVID-19的可行性及安全性。

1 SARS-CoV-2的特征

COVID-19與嚴重急性呼吸綜合征（SARS）及中東呼吸綜合征（MERS）類似，其病原體皆屬冠狀病毒科。冠狀病毒科從遺傳上可分為四屬：Alpha冠狀病毒屬（α）、Beta冠狀病毒屬（β）、Gamma冠狀病毒屬（γ）、Delta冠狀病毒屬（δ）［3］。COVID-19的病原體嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）即為冠狀病毒科β屬，作為新發(fā)現(xiàn)的第七種可感染人類的冠狀病毒［4］，SARSCoV-2的危害性遠超過SARS冠狀病毒（SARS-CoV）與MERS冠狀病毒（MERS-CoV-2）。Li W D等［5］的研究表明，蝙蝠的遺傳多樣性，使其成為冠狀病毒的天然宿主。由此可推測SARS-CoV-2與SARSCoV、MERS-CoV-2一樣皆起源于蝙蝠，而造就SARS-CoV-2的功能及致病性如此特殊的原因，很可能是由于冠狀病毒的380個氨基酸發(fā)生了替代［4］。

COVID-19感染呈群體性起病，且更容易發(fā)生老年男性共病，感染后的典型癥狀有發(fā)熱、干咳、乏力等，少數(shù)出現(xiàn)全身疼痛、呼吸困難、意識模糊、腹瀉等，嚴重者可引發(fā)致命的呼吸系統(tǒng)疾病，如急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［6］。SARS-CoV-2可能與SARS-CoV一樣，主要作用于人的淋巴細胞［7］。β屬冠狀病毒通常使用RT-PCR、rRT-PCR、RTLAMP、Real-time RT-LAMP方法進行特異性診斷［8］。感染早期時，由于CT檢查缺乏完全的敏感性，不可單獨可靠地完全排除該疾病。為防止延誤治療，有必要時可將CT檢查與RT-PCR相結合［7］。

2 IFN治療COVID-19的可行性與安全性

2.1 IFN的分類IFN是一類具有廣譜抗病毒作用的細胞因子，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型干擾素三大類。Ⅰ型干擾素由感染病毒的細胞分泌，分為IFN-α和IFN-β兩類。而Ⅱ型干擾素由激活的T細胞分泌［9］，僅有γ-干擾素（IFN-γ）一類?？梢娔馨l(fā)揮抗病毒作用的主要是Ⅰ型干擾素，而由于IFN-β不穩(wěn)定且易被破壞［10］，目前IFN-α為主要的抗病毒藥物。

2.2 IFN的作用IFN-α臨床上被廣泛用于乙型肝炎、丙型肝炎的治療，此外還發(fā)現(xiàn)Ⅲ型干擾素（IFN-λ）可以阻斷人肝癌細胞（Huh7）中丙型肝炎病毒（HCV）的復制，因此認為IFN-λ可能治療乙型肝炎病毒（HBV）或HCV感染［11］。除單獨使用IFN外，臨床上還廣泛將IFN與其他藥物共同使用，以獲得更好的療效。石冰心等［12］治療小兒急性上呼吸道感染時，在給患者注射IFN-α的基礎上，口服蒲地藍消炎液（每日3次，每次10 mL），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用療效明顯優(yōu)于單獨使用IFN-α。IFN甚至可以與蛋白質融合使用并具有強大的作用，Subramanian G M等［13］的研究表明，IFN-α與白蛋白的融合制劑能夠有效地預防及治療生物恐怖主義病毒及SARS-CoV感染。IFN能與多種藥物聯(lián)用增強抗病毒的作用（見表1），但不建議3種及3種以上藥物聯(lián)用。

表1 抗病毒藥物與干擾素聯(lián)用情況

除治療病毒感染外，IFN還具有抗腫瘤等作用。Sato A等［19］利用小鼠IFN-λ轉導小鼠黑色素瘤細胞（B16）及小鼠結腸癌細胞（Colon26），以確定IFN-λ是否具有抗腫瘤作用，結果表明IFN-λ能夠明顯抑制轉移性腫瘤的形成。綜上，IFN具備抗病毒、抗腫瘤等作用，而主要用于治療病毒感染的為IFN-α。目前臨床上使用IFN-α進行治療的方式主要有皮下注射［20］、肌肉注射及霧化吸入［21-22］IFN-α1b或IFN-α2b。

2.3 IFN的抗病毒機制IFN具有廣譜抗病毒的作用，卻并不能直接殺死病毒，而是通過細胞產生抗病毒蛋白抑制病毒的復制過程［23］。Pott J等［24］通過實驗證明IFN-λ抑制輪狀病毒復制的效果遠高于IFN-α。此外，IFN還可在病毒感染時誘導抗病毒蛋白的表達［25］。Jukka S N等［26］發(fā)現(xiàn)IFN-α通過上調TLR的表達或者參與TLR信號轉導的轉接分子和激酶的表達，可以明顯地增強細胞對微生物的敏感性。Megan K L等［27］的研究表明IFN-α可強烈增加T細胞的分化，增強細胞免疫。除了作用于T細胞以外，IFN還可促進B細胞的增殖，增強體液免疫反應［28］。綜上可看出，IFN抗病毒機制主要有2種：一種是作用于病毒，如干擾病毒的復制；另一種則是作用于細胞，加強機體的免疫功能。

2.4 IFN治療COVID-19的可行性分析

2.4.1 理論分析感染COVID-19的患者，SARSCoV-2會引發(fā)全身性炎癥反應［29］，Lee A J等［30］的研究表明IFN-α可有效緩解炎癥損傷。部分患者體內淋巴細胞也會相應減少［31］，而IFN具有促進T細胞、B細胞增殖的作用，可一定程度上改善該癥狀。此外，SARS-CoV-2還易與細菌引發(fā)共同感染［32］，李星匯等［33］將IFN聯(lián)合抗菌劑使用后發(fā)現(xiàn)其還可發(fā)揮抗病毒、抗細菌的作用，并且安全性好、復發(fā)率低。IFN的介入可有效改善SARS、MERS的癥狀［14］，且COVID-19與SARS癥狀高度相似。綜上所述，可預測IFN也可有效改善COVID-19的癥狀。使用IFN進行治療，前期出現(xiàn)的癥狀是可預測的，因此治療早期可試用IFN-α：（1）霧化吸入，每日2次，每次500萬 U［22］；（2）皮下注射，每次100～180 μg/d［20］。

2.4.2 臨床驗證臨床上，通常在霧化吸入IFN-α的基礎上聯(lián)合其他藥物治療COVID-19，如洛匹那韋利托那韋、連花清瘟膠囊等。洛匹那韋利托那韋是一種用于治療艾滋病的抗病毒藥物，Jaegyun L等［34］的研究表明，洛匹那韋利托那韋具有治療COVID-19的潛力。在使用洛匹那韋利托那韋后，病毒載量明顯降低，臨床癥狀得到改善。收治于安徽省蚌埠市第五人民醫(yī)院的60名患者［35］，均接受IFN-α和連花清瘟膠囊聯(lián)合治療，后分為兩組，對照組以此繼續(xù)治療，觀察組則以此為基礎再聯(lián)用洛匹那韋利托那韋。結果表明合計有效率為61.67 %，而三藥聯(lián)用有效率高達76.67 %，比對照組多了30 %。該文并未給出IFN聯(lián)用洛匹那韋利托那韋進行治療的方案，IFN聯(lián)用洛匹那韋利托那韋進行治療的有效率能否高于三藥聯(lián)用的有效率還需后期臨床驗證。

2.4.3 IFN治療COVID-19的可行性從理論分析部分可看出，IFN可有效改善COVID-19的典型癥狀。但實際臨床情況往往復雜多變，單用IFN進行治療并不能發(fā)揮很大作用。此時，需要根據(jù)不同患者不同癥狀來選擇相應的藥物與IFN聯(lián)合治療。不建議使用的三藥聯(lián)用雖然有效率高，但其不良反應必定比單用IFN、二藥聯(lián)用的不良反應更多。由于臨床上觀察樣本有限，所得結論可能存在偏差。但從現(xiàn)有的理論基礎及臨床觀察，可認為IFN可用于COVID-19的治療。

2.5 IFN治療COVID-19的安全性分析盡管IFN抗病毒作用顯著，但臨床上依然會產生不少不良反應。Dusheiko G［36］研究發(fā)現(xiàn)，使用IFN治療慢性丙型肝炎前期會出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、關節(jié)痛等副作用，并且治療期間，粒細胞、紅細胞、血小板數(shù)會輕微下降。IFN的使用量必須得到嚴格控制，一次最多500萬 U。IFN具有重要的免疫調節(jié)特性，使用IFN進行治療時可發(fā)生誘發(fā)自身免疫現(xiàn)象，此時IFN極易誘發(fā)免疫系統(tǒng)失調或者直接作用于甲狀腺細胞，從而引發(fā)自身免疫性甲狀腺炎［37］。霧化吸入IFN-α相比于其他治療方式展現(xiàn)出更多的優(yōu)勢，但目前國內并沒有IFN-α的霧化劑型，將非霧化劑型用于霧化吸入可能對0～2歲兒童造成安全隱患［38］?？梢娛褂肐FN進行治療，多數(shù)患者會出現(xiàn)輕微的不良反應，而少數(shù)患者應謹慎使用，尤其是2歲以下兒童。

匯總使用IFN進行治療的患者137例［39-40］，其中男85例，女52例，3～6歲兒童患者55例。兒童患者中出現(xiàn)不良反應有惡心嘔吐（1例）、皮膚瘙癢（1例）、納差（1例）。其他患者中出現(xiàn)不良反應主要有流感樣癥候（60例）、白細胞減少（42例）、脫發(fā)（18例）、消瘦（6例）。雖然IFN帶來的不良反應較多，但不可否認的是使用IFN進行治療的高有效率。在患者耐受力范圍內，可以使用IFN進行治療。

3 小結與展望

目前，COVID-19患者已遍布各大洲，全球的科學家都在積極探索研制特效藥物。本文僅從現(xiàn)有理論基礎及臨床觀察上說明IFN治療COVID-19的可行性，為后續(xù)研究提供參考，進一步的證明還需臨床驗證。由于IFN治療會帶來副作用且霧化治療不適宜2歲以下兒童，因此尋找更高效、副作用小的藥物或治療方式仍是后續(xù)研究熱點。例如IFN聯(lián)合其他藥物進行治療可增強抗病毒活性或減輕IFN帶來的副作用，近期使用中藥治療COVID-19也取得了不錯的成果。同時，了解病毒的起源或許可以預防另一場大流行病的出現(xiàn)［41］。病毒從天然宿主擴散至人和動物，很大程度取決于人類活動，因此保持人與自然之間的距離才是最好的預防方法［42］。