加味苓桂術甘湯聯(lián)合二甲雙胍治療痰濕內(nèi)盛證肥胖型2 型糖尿病的臨床效果

羅 力 劉春菇 黃 鈺 張震宇 余耀和 龍舒妮

1.廣州新海醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510300；2.廣州新海醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510300

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是繼心血管和腫瘤疾病之后的第三類嚴重危害人類身心健康的慢性疾病[1]。我國的DM 臨床發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，防控形勢嚴峻[1-2]。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是DM 最主要的發(fā)病類型，占DM 總人數(shù)的90%左右，其發(fā)病機制與胰島素抵抗密切相關，而肥胖是引起胰島素抵抗的重要因素[3-4]。研究表明，有80%的T2DM 患者合并有不同程度的肥胖[5]。中醫(yī)藥在改善胰島素抵抗[6]、治療肥胖等方面都具有顯著優(yōu)勢[7-8]，為肥胖型T2DM 的臨床治療提供了新的思路。

目前西醫(yī)常使用二甲雙胍治療肥胖型T2DM，但在臨床實踐中表明，二甲雙胍單藥常規(guī)劑量往往效果欠佳，而加大劑量時，常會出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道不良反應[9]。廣州新海醫(yī)院（以下簡稱“我院”）在中西醫(yī)結合治療肥胖型T2DM 中積累了一定經(jīng)驗，在臨床中發(fā)現(xiàn)，肥胖型T2DM 患者以痰濕內(nèi)盛證最為常見。對于此類患者，在進行健康教育和生活方式干預的基礎上，采用常規(guī)劑量的二甲雙胍聯(lián)合加味苓桂術甘湯進行治療，往往能提高臨床療效。本研究通過采用臨床隨機對照試驗評價加味苓桂術甘湯聯(lián)合二甲雙胍對痰濕內(nèi)盛證肥胖型T2DM 患者的臨床療效，以求為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月至2021 年5 月在我院就診的痰濕內(nèi)盛證肥胖型T2DM 患者70 例，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和實驗組，每組各35 例。對照組男14 例，女21 例；年齡38～76 歲，平均（53.51±9.98）歲。實驗組男16 例，女19 例；年齡37～77 歲，平均（54.37±9.53）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。本研究已經(jīng)過我院醫(yī)學倫理委員會批準，倫理審查號：GZXH 倫理審查[項]2018001。

1.2 診斷標準

1.2.1 T2DM 的診斷標準 采用1999 年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會的DM 診斷和分型標準[10]，符合DM 的診斷標準，且分型屬于T2DM。

1.2.2 肥胖的診斷標準 參考《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》[11]，體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28.0 kg/m2，符合肥胖的診斷標準。

1.2.3 中醫(yī)辨證分型標準 參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[12]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[13]，符合痰濕內(nèi)盛證的診斷標準。主癥：①形體肥胖、腹部肥滿松軟；②身體沉重。次癥：①肢體困倦、乏力；②脘痞納差；③口干而不欲飲；④胸悶痰多。舌脈：①舌淡胖苔白膩或白滑；②脈滑。具備主癥2 項、次癥1 項以上，且舌脈基本符合即可明確證型。

1.3 納入標準

①符合T2DM 的診斷標準[10]；②符合肥胖的診斷標準[11]；③中醫(yī)辨證屬于痰濕內(nèi)盛證；④自愿入組并簽署知情同意書；⑤依從性好，愿意配合治療。

1.4 排除標準

①妊娠或哺乳期婦女；②初診時1 個月內(nèi)，存在其他嚴重疾病或合并嚴重并發(fā)癥，如：急性心肌梗死、嚴重肝腎功能不全者、糖尿病酮癥酸中毒、急性胰腺炎等；③有二甲雙胍禁忌證或不適應證；④精神疾病。

1.5 治療方法

兩組均進行健康教育和生活方式干預，如低鹽低脂DM 飲食、適量有氧運動等。對照組采用二甲雙胍片（規(guī)格：0.5 g，廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號：180107），用量：0.5 g/次，3 次/d。實驗組在對照組治療的基礎上給予加味苓桂術甘湯（茯苓20 g、桂枝12 g、白術10 g、炙甘草6 g、五爪龍30 g、竹茹10 g、法夏9 g、佩蘭10 g、澤瀉10 g、薏苡仁30 g、陳皮6 g、枳殼12 g、葛根15 g），免煎中藥配方顆粒（由廣東一方制藥有限公司提供），每日1 劑，開水沖至250 ml，分早晚各1 次溫服。兩組均連續(xù)治療6 周后進行療效評價分析。

1.6 觀察指標

1.6.1 一般指標 患者治療前后BMI、腰臀比（waist-tohip ratio，WHR）的變化。

1.6.2 實驗室指標 患者治療前后空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 小時血糖（2 hours postprandial plasma glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）的變化。

1.7 療效評價標準

參照既往研究[14]，顯效：FPG 較治療前降低≥30%或治療后≤7.1 mmol/L；有效：10%≤FPG 較治療前降低＜30%或7.1 mmol/L＜治療后FPG＜8.3 mmol/L；無效：FPG 較治療前降低＜10%或治療后≥8.3 mmol/L。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%，顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)采用配對樣本t 檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，實驗組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后BMI、WHR 的比較

治療前兩組BMI、WHR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組BMI、WHR 均較本組治療前降低（P ＜0.05），組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后BMI、WHR 比較（）

表2 兩組治療前后BMI、WHR 比較（）

注：BMI：體重指數(shù)；WHR：腰臀比

2.3 兩組治療前后血糖、血脂情況比較

治療前兩組FPG、2hPG、HbA1c、TG、LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組FPG、2hPG、HbA1c、TG、LDL-C 均較本組治療前降低（P ＜0.05），且實驗組低于對照組（P ＜0.05）。見表3～4。

表3 兩組治療前后血糖情況比較（）

表3 兩組治療前后血糖情況比較（）

注：FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 小時血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白

表4 兩組治療前后血脂情況比較（）

表4 兩組治療前后血脂情況比較（）

注：TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

3 討論

T2DM 是一類以糖脂代謝紊亂為特征，由多種病因引起胰島素分泌或作用缺陷的內(nèi)分泌疾病[15]。T2DM 胰島素抵抗可以導致脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為TG和LDL-C 升高等特點[16]；而脂質(zhì)作為調(diào)節(jié)各種重要信號通路的細胞因子，參與機體多種生化反應[17]，其代謝紊亂反過來又促進胰島素抵抗，糖脂代謝紊亂相互依存，相互影響[18]。從本研究中亦不難得出，肥胖型T2DM 患者存在高BMI、高WHR 等臨床體征，且其血液檢測指標具備糖脂代謝紊亂的特點，即FPG、HbA1c、LDL-C、TG 等指標皆遠高于正常水平。改善胰島素抵抗，糾正糖脂代謝紊亂是臨床治療T2DM 患者，特別是肥胖型T2DM 患者必須直面的問題。目前現(xiàn)代醫(yī)學對肥胖型T2DM 患者的治療主要著眼于降糖調(diào)脂以求糾正糖脂代謝紊亂，但對臨床癥狀的改善往往并不明顯[19-20]。而中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)胰島素抵抗，糾正糖脂代謝紊亂，改善臨床癥狀等方面具有獨特優(yōu)勢，在臨床治療肥胖型T2DM 患者中被廣泛應用[5]。

肥胖型T2DM 患者在中醫(yī)學中沒有相應病名，可歸屬于“脾癉”“消渴”等范疇?！端貑枴て娌≌摗酚性疲骸按朔拭乐l(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴?！逼樯?、生濕之源，飲食不節(jié)，肥甘厚膩之品攝入過量，加之起居無常久坐少動，致使脾胃運化失司，津液不行，精微失疏，膏粱之氣不得轉輸，痰濕濁邪積聚中焦，日久則郁熱內(nèi)生，熱則消谷耗液，變生消渴[21]。現(xiàn)代羅輝、王琦教授研究表明肥胖型T2DM 以痰濕體質(zhì)（痰濕內(nèi)盛證）最為常見，中醫(yī)治療上改善患者的痰濕狀態(tài)至關重要[22-23]。

對于此類患者的治療，《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出要“治之以蘭，除陳氣也”。陳氣者，痰濕濁氣也。由此可見，古人很早就意識到痰濕是導致消渴的重要因素，清利痰濕濁邪是辨治肥胖型T2DM 的關鍵。治療調(diào)理痰濕體質(zhì)首選苓桂術甘湯，此方是《傷寒雜病論》中治療“痰飲水氣”的重要方劑，擅治脾虛痰濕諸證，是“病痰飲者當以溫藥和之”的具體運用。其間有云：“傷寒若吐若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動經(jīng)，身為振振搖者，苓桂術甘湯主之”。臨床之中常將其加減化裁用于治療痰濕內(nèi)盛證肥胖型T2DM。經(jīng)過多年的理論探索和臨床實踐，本課題組不斷優(yōu)化方案、提煉組方，歸納總結出了加味苓桂術甘湯。方中茯苓甘淡，健脾滲濕、祛痰化飲為君藥；桂枝辛溫，通陽化氣，布津化液，平降水逆沖氣，配合白術、五爪龍、炙甘草甘溫益氣，健運脾胃，以切斷生痰濕之源，共為臣藥；竹茹清透上焦痰熱，法夏、佩蘭芳香醒脾，運化中焦痰濕，澤瀉、薏苡仁淡滲以通利下焦?jié)駶?，此五味共湊宣上、暢中、滲下之功，通調(diào)三焦水道，使?jié)駶釓娜狗窒?，合而為佐藥；陳皮、枳殼理氣導滯化痰，葛根升津止渴為使藥。全方健脾益氣，運化痰濕，三焦同調(diào)，疏利水道，從痰濕入手辨治消渴。

現(xiàn)代藥理學研究指出，苓桂術甘湯不僅能通過干預骨骼肌葡萄糖轉運蛋白-4 的表達，調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪組織中游離脂肪酸、瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、過氧化物酶體增殖劑激活受體γ 等脂肪因子的水平，從而改善糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗[24]；還能通過調(diào)節(jié)PI3KAkt/mTOR-S6K1/AMPK-PGC-1α 通路，改善FPG、空腹胰島素、總膽固醇、TG、LDL-C、游離脂肪酸、白細胞介素-6、炎癥因子等糖脂代謝及炎癥反應指標[25]。提示苓桂術甘湯可以通過多種機制降低血液中糖脂代謝指標水平，從而實現(xiàn)對糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)。這與本研究結果相符，即實驗組加用加味苓桂術甘湯治療后其血清糖脂代謝指標得到顯著改善。

綜上，加味苓桂術甘湯聯(lián)合二甲雙胍相較于二甲雙胍單藥治療，不僅在臨床體征上改善更為明顯，而且能促進糖脂代謝指標方面的下調(diào)。但其具體調(diào)節(jié)機制尚不明確，考慮可能與改善胰島素抵抗相關，其中機制有待基礎實驗研究進一步探索。