279例鹽酸納美芬注射液臨床使用分析

安勝男，任文靜，付桂英（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心派駐第五醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100073）

納美芬是一種新型純阿片受體拮抗劑，對(duì)各種阿片受體（μ、κ、α受體）均有作用，與阿片受體結(jié)合效能是納洛酮的4倍，且單次靜脈等效劑量給藥可獲得更長(zhǎng)的作用時(shí)間，即在完全逆轉(zhuǎn)劑量下納美芬的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于納洛酮[1]。由于其在拮抗阿片藥物的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓作用方面有明顯優(yōu)勢(shì)，目前廣泛用于臨床，尤其是術(shù)后促醒和神經(jīng)外科領(lǐng)域。該藥于1995年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，但因商業(yè)原因已在美國(guó)退市。然而，該藥在我國(guó)用量較大，應(yīng)用范圍之廣需引起警惕。為了解該藥物目前的使用現(xiàn)狀，規(guī)范鹽酸納美芬注射液在我院的合理使用，筆者采用回顧性分析方法，調(diào)取2019年6月- 12月在我院使用鹽酸納美芬注射液患者的病例資料并進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，旨在促進(jìn)該藥在臨床的合理使用。

1 資料與方法

采用回顧性研究的方法，調(diào)取我院2019年6月1日- 12月31日使用鹽酸納美芬注射液的住院患者病例資料，共納入279例患者，收集患者的性別、年齡、體質(zhì)量、住院時(shí)間、科室和出院診斷等信息，排除醫(yī)囑作廢的患者資料。

通過(guò)查閱電子病歷，提取患者使用鹽酸納美芬注射液的劑量、給藥方法，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)的鹽酸納美芬注射液藥品說(shuō)明書（商品名稱：樂(lè)萌，規(guī)格為1 mL∶500 μg，成都天臺(tái)山制藥有限公司）進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，主要包括用藥適應(yīng)證、療程、用法用量等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

我院自2019年6月1日- 12月31日使用鹽酸納美芬注射液的患者共計(jì)279例，平均年齡47.65歲，最小年齡5歲，最大年齡94歲；其中男性123例（44.09%），女性156例（55.91%）；臨床診斷主要包括藥物中毒、煙霧病、急性腦梗塞、腫瘤和重癥肺炎等。分布科室主要為中毒救治科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)外科和ICU。使用鹽酸納美芬患者的性別和年齡分布見(jiàn)表1、臨床科室分布見(jiàn)表2。

表1 使用鹽酸納美芬注射液患者的一般情況Tab 1 General situation of patients using nalmefene hydrochloride injection

表2 使用鹽酸納美芬注射液的患者科室分布Tab 2 Department distribution of patients using nalmefene hydrochloride injection

2.2 鹽酸納美芬注射液的用法用量

279例患者平均單次使用劑量為0.49 mg，最高劑量1 mg（39例，14.0%），最小劑量0.1 mg（4例，1.4%），其中ICU患者的平均用量最高為0.83 mg，其次是中毒救治科0.48 mg，神經(jīng)外科0.47 mg，重癥醫(yī)學(xué)科0.44 mg。使用天數(shù)最長(zhǎng)的28 d，其次是15 d和13 d，患者均來(lái)自ICU。給藥頻率：其中2例患者1日2次給藥，其他均1日1次給藥。給藥方式包括靜脈推注6例（2.2%）、泵入124例（44.4%）和靜脈滴注149例（53.4%）。

2.3 鹽酸納美芬注射液臨床使用診斷

患者使用鹽酸納美芬注射液的臨床科室主要在中毒救治科，臨床診斷多為藥物中毒（艾司唑侖、百草枯、苯巴比妥等）的患者，共計(jì)211例（75.63%），其中給予納美芬注射液治療前有78例（36.97%）患者處于昏迷狀態(tài)，其余患者133例（63.03%）入院時(shí)意識(shí)清醒；其次用于神經(jīng)外科的煙霧病和急性腦梗塞等的患者55例（19.71%）；剩余使用鹽酸鈉美芬注射液的患者診斷為腫瘤、肺部疾病、感染性休克等，共計(jì)13例（4.66%）。詳見(jiàn)表3。

表3 使用鹽酸納美芬注射液患者的診斷分布Tab 3 Diagnosis distribution of patients using nalmefene hydrochloride injection

3 討論

3.1 超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥分析

NMPA批準(zhǔn)鹽酸納美芬注射液的臨床適應(yīng)證如下：1）用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括由天然或合成阿片類藥物引起的呼吸抑制；2）用于已知或疑似阿片類物質(zhì)過(guò)量的治療，包括呼吸抑制、意識(shí)障礙等。經(jīng)點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，我院患者使用鹽酸納美芬主要用于藥物中毒后促醒，但在藥物性中毒患者中約63.03%的患者使用鹽酸納美芬前無(wú)昏迷和呼吸抑制現(xiàn)象，即患者意識(shí)清醒狀態(tài)也在使用納美芬治療。鹽酸納美芬注射液在用于非阿片類藥物中毒患者解救時(shí)缺乏相關(guān)指南和共識(shí)，僅有國(guó)外學(xué)者通過(guò)雙盲實(shí)驗(yàn)證實(shí)了納美芬對(duì)急性重度酒精中毒患者的效果顯著[2]；且國(guó)內(nèi)有學(xué)者運(yùn)用納美芬治療急性酒精中毒的小鼠模型，取得明顯的療效[3]。本研究納入的藥物中毒患者中僅有4例（1.43%）診斷為酒精中毒，雖在循證醫(yī)學(xué)中有據(jù)可依，但不符合NMPA批準(zhǔn)的說(shuō)明書中的適應(yīng)證，說(shuō)明鹽酸納美芬注射液在臨床應(yīng)用中存在明顯的藥物中毒后濫用情況。

其次，本院使用鹽酸納美芬的患者用于顱腦損傷后的神經(jīng)保護(hù)和術(shù)后促醒。僅國(guó)內(nèi)有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，可能的機(jī)制為通過(guò)減少腦內(nèi)內(nèi)源性阿片肽和興奮性神經(jīng)毒素的釋放，逆轉(zhuǎn)鈣離子、興奮性氨基酸等升高對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，減少炎癥介質(zhì)和自由基的釋放[4-6]；同時(shí)，阻斷腦啡肽的合成，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)的分解代謝及血管收縮，增加細(xì)胞膜和腦血流的穩(wěn)定性，興奮呼吸中樞從而有助于促醒[7-9]。國(guó)內(nèi)張運(yùn)周等[10]報(bào)道，使用鹽酸納美芬注射液治療急性腦梗塞患者對(duì)比常規(guī)治療組，患者的神經(jīng)缺損評(píng)分均低于常規(guī)治療組，提示神經(jīng)受損和昏迷程度更輕。本研究納入的患者中有55例（19.71%）使用鹽酸納美芬注射液用于神經(jīng)保護(hù)和術(shù)后促醒。但由于無(wú)高質(zhì)量、大規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道，其安全性和有效性未知，建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格遵循該藥說(shuō)明書合理用藥。

感染性休克是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥及死亡原因，發(fā)病機(jī)制可能是阿片肽的釋放加重了全身血管抑制，從而進(jìn)一步加重機(jī)體缺血缺氧，最終導(dǎo)致各個(gè)器官功能循環(huán)障礙，而納美芬可以阻斷阿片肽的功能，緩解其對(duì)血管的抑制作用，進(jìn)而加強(qiáng)患者器官的供血供氧[11]。國(guó)內(nèi)有相關(guān)報(bào)道，鹽酸納美芬注射液可用于心力衰竭伴休克患者的搶救，可使昏迷者迅速?gòu)?fù)蘇。但使用鹽酸納美芬注射液并不是感染性休克主要的治療措施，早期使用鹽酸納美芬注射液可以改善患者血流動(dòng)力學(xué)，有利于搶救治療，但對(duì)28 d病死率無(wú)明顯影響[12]。我院使用鹽酸納美芬治療休克的患者共計(jì)13例（4.7%）。建議臨床醫(yī)師針對(duì)此類患者加強(qiáng)常規(guī)抗休克治療，包括早期體液復(fù)蘇、感染源控制、抗生素的使用、血管活性藥物的使用和機(jī)械通氣等。

3.2 用法用量分析

根據(jù)NMPA批準(zhǔn)納美芬注射液說(shuō)明書：1）術(shù)后使用納美芬，目的為逆轉(zhuǎn)阿片類藥物過(guò)度的抑制作用，而不是引起完全的逆轉(zhuǎn)和急性疼痛。初始劑量為0.25 μg·kg-1，2～5 min后可增加劑量0.25 μg·kg-1，當(dāng)達(dá)到了預(yù)期的阿片類藥物逆轉(zhuǎn)作用后立即停藥。累計(jì)劑量大于1.0 μg·kg-1不會(huì)增加療效。2）已知或疑似阿片類物質(zhì)過(guò)量，非阿片類物質(zhì)依賴患者推薦使用的初次劑量為0.5 mg·70 kg-1。如果需要，可在2～5 min后給予第二劑1.0 mg·70 kg-1。如果在總劑量達(dá)到1.5 mg·70 kg-1后無(wú)臨床反應(yīng)，再增加劑量也不可能有效果。然而我院使用本品患者多為藥物（非阿片類）中毒后促醒，屬超適應(yīng)證用藥，因此關(guān)于劑量標(biāo)準(zhǔn)并無(wú)參考。但根據(jù)10周歲患者平均標(biāo)準(zhǔn)體重40 kg計(jì)算納美芬初始給藥劑量約為10 μg，累計(jì)劑量不大于40 μg；以體重70 kg的患者計(jì)算，最大劑量為17.5 μg，累計(jì)劑量大于70 μg不會(huì)產(chǎn)生附加治療效果。然而，我院使用此藥患者中，體重小于40 kg的患者共計(jì)18例，使用劑量最小為0.1 mg，最大劑量0.5 mg，并無(wú)減量措施，遠(yuǎn)大于說(shuō)明書推薦劑量。查閱上述所有納入患者的病例關(guān)于鹽酸納美芬注射液的不良反應(yīng)描述多為惡心（21例）、嘔吐（24例）、心動(dòng)過(guò)速（13例）等，且為一過(guò)性和輕度表現(xiàn)，由于本院患者使用納美芬的適應(yīng)證多不在說(shuō)明書范圍內(nèi)，且用藥劑量偏高，有效性和安全性未知，存在不良反應(yīng)發(fā)生率增高的風(fēng)險(xiǎn)，需引起臨床高度重視。

根據(jù)中國(guó)藥典，靜脈用藥途徑分為“靜脈注射與靜脈滴注”2種不同的給藥方式。可見(jiàn)“靜脈注射”為臨床所謂的“靜脈推注”而非“靜脈滴注”[13]。此藥說(shuō)明書中標(biāo)注用法為“靜注”，考慮規(guī)格（1 mL∶500 μg），筆者理解用法為“靜脈注射”，即不能長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注。這兩種給藥方式的絕對(duì)生物利用度雖都是100%，但靜脈推注的起效迅速，消除速度與該時(shí)刻體內(nèi)的藥物濃度成正比；而靜脈滴注是以恒定的速度向血管內(nèi)持續(xù)給藥，在滴注過(guò)程中體內(nèi)除了存在消除過(guò)程還存在藥物增加的過(guò)程。在靜脈滴注停止后，血藥濃度變化情況相當(dāng)于靜脈注射后血藥濃度的變化。根據(jù)說(shuō)明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證均期望藥物快速起效，所以用法為靜注、肌注或皮下注射；同時(shí)此藥需要遮光保存。而我院患者多為靜脈滴注和泵入給藥，在此用藥過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致藥物在光線中暴露的體積和時(shí)間增加進(jìn)而影響藥品穩(wěn)定性。因此不建議醫(yī)生給予靜脈滴注或泵入的方式給藥。

綜上，本研究結(jié)果顯示，我院鹽酸納美芬注射液在臨床使用過(guò)程中存在不合理用藥現(xiàn)象，主要包括超說(shuō)明書適應(yīng)證和用法用量不適宜。其中超適應(yīng)證用藥尚缺乏長(zhǎng)期、多中心、高質(zhì)量的臨床研究結(jié)果，需引起臨床重視；用法用量方面，臨床存在對(duì)“靜注”給藥方法的理解偏差，主要與“靜脈滴注”的含義混淆。由于國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)不斷發(fā)展，藥品說(shuō)明書的更新、審批需要一定流程，“超說(shuō)明書用藥”不可避免，但在沒(méi)有相關(guān)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明其可行的情況下，應(yīng)盡可能地按照藥品說(shuō)明書的要求使用。且超說(shuō)明書用藥的行為不受法律保護(hù)，此舉使醫(yī)生承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)[14]。臨床藥師在此方面可以通過(guò)開展專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)、宣教等多渠道體現(xiàn)藥學(xué)服務(wù)價(jià)值，及時(shí)向臨床醫(yī)師傳遞合理用藥信息，還可通過(guò)信息化手段限制鹽酸納美芬注射液的適應(yīng)證和用法用量，保障患者用藥安全和醫(yī)師合法權(quán)益。