77例注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）藥品不良反應(yīng)臨床病例及文獻(xiàn)分析

馬志娜，于 倩，關(guān)麗英（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）的成分為維生素B6、硝酸硫胺、維生素B12，用于周圍神經(jīng)損傷、多發(fā)性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛；防治異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎、惡性貧血，營養(yǎng)性貧血等，也可作為B族維生素攝入障礙患者的營養(yǎng)補充劑。維生素B1說明書中要求肌內(nèi)注射給藥，而注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）為維生素B6、硝酸硫胺、維生素B12的復(fù)方制劑，可肌內(nèi)注射及靜脈滴注。隨著注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）在臨床的廣泛應(yīng)用，有關(guān)發(fā)生ADR的報道日益增多。本文通過調(diào)取我院使用注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）致ADR的臨床病例信息，以及國內(nèi)外文獻(xiàn)病例報道，探討并分析其ADR臨床發(fā)生特點，為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料來源

調(diào)取我院2016年1月- 2020年12月在住院科室使用注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）的患者，檢索發(fā)生ADR上報至“醫(yī)療機構(gòu)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)”的患者信息，其因果關(guān)系評價結(jié)果為“肯定”、“很可能”、“可能”。我院使用注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）共計22 353例，發(fā)生ADR 45例，ADR發(fā)生率為0.20%。

1.2 文獻(xiàn)資料來源

以中文“復(fù)方三維B”、“不良反應(yīng)”、“病例”和英文“compound trivitamin B”、“adverse reaction”、“case report”作為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、CNKI、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫至2020年12月，同時通過手工檢索參考文獻(xiàn)列表等方式補充。閱讀全文，去除重復(fù)病例、數(shù)據(jù)不詳?shù)呐R床分析、明確為兩種藥物混合滴注所致的ADR及綜述性文獻(xiàn)后，納入9篇文獻(xiàn)[1-9]，均為中文文獻(xiàn)，共計32例病例報道。

1.3 分析及統(tǒng)計學(xué)方法

提取臨床病例及文獻(xiàn)報道病例ADR信息，包括性別、年齡、原患疾病、用法用量、ADR發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸，利用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

77例ADR報告中，男性26例（33.77%），女性51例（66.23%），男女比例為1∶1.96。平均年齡為（51.50±19.47）歲，年齡最小2歲，最大88歲，詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 原患疾病情況

77例ADR報告中，58例（75.32%）原患疾病符合藥品說明書適應(yīng)證，19例（24.68%）不符合說明書適應(yīng)證。見表2。

表2 原患疾病情況分析Tab 2 Analysis of the original disease

2.3 藥品用法用量

注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）說明書推薦的用法用量為成人1～2支，qd，5%或10%葡萄糖注射液100～250 mL靜脈滴注。75例（97.40%）按照說明書給藥，2例（2.60%）文獻(xiàn)報道病例中，1例單次用量為3支，1例用藥頻次為bid。77例均采用靜脈滴注給藥，其中9例以0.9%氯化鈉注射液為溶媒，1例以復(fù)方氨基酸注射液為溶媒。

2.4 ADR發(fā)生時間

77例中發(fā)生ADR時間最短為用藥后1 min，最長為用藥后19 h，65例（84.42%）在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生。見表3。

表3 ADR發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

ADR臨床表現(xiàn)涉及系統(tǒng)/器官是全身性損害37例次，其次為皮膚及其附件損害28例次，循環(huán)系統(tǒng)27例次，呼吸系統(tǒng)24例次。2015年版該藥藥品說明書中不良反應(yīng)主要為偶見頭暈、乏力、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢，肌注局部偶有硬包塊，極個別可有過敏反應(yīng)。依據(jù)說明書判斷ADR發(fā)生類型為新的嚴(yán)重12例，嚴(yán)重3例，新的一般24例，一般38例。見表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADRs and clinical manifestations

2.6 ADR處理及轉(zhuǎn)歸

77例ADR中，停藥未再使用74例，減慢滴速再次使用2例，停藥后再次使用發(fā)生ADR 1例。12例停藥未給予任何處理，64例采用對癥處理后好轉(zhuǎn)，1例癥狀緩解后轉(zhuǎn)入心內(nèi)科繼續(xù)治療。處理ADR的藥品有糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、抗休克血管活性藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、質(zhì)子泵抑制劑等。ADR關(guān)聯(lián)性評價為“可能”35例（45.45%）、“很可能”40例（51.95%）、“肯定”2例（2.60%）。ADR轉(zhuǎn)歸為痊愈的有22例，其中30 min內(nèi)為6例，30～60 min為9例，1 h以上7例；好轉(zhuǎn)的有54例，其中30 min內(nèi)為14例，30～60 min為10例，1 h以上17例，不詳13例；未好轉(zhuǎn)的有1例。

3 討論

3.1 性別與年齡

納入的77例中，女性多于男性，男女比例分別為1∶1.96。按照已有的文獻(xiàn)報道及我院發(fā)生ADR病例統(tǒng)計，ADR發(fā)生率可能與患者性別有關(guān)，但需要更多的樣本量予以驗證。40～79歲為注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）ADR的高發(fā)人群，其中50～59歲人群ADR發(fā)生率最高。發(fā)生嚴(yán)重ADR的病例年齡分布為3歲2例、30～39歲1例、40～49歲5例、50～59歲3例、60～69歲4例，其中6例來自脊柱外科、2例來自眼科，無肝腎功能減退或免疫力降低等基礎(chǔ)性疾病。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，我院10歲以下兒童ADR發(fā)生率為8.89%，年齡最小為3歲；文獻(xiàn)報道10歲以下兒童占6.25%，年齡最小為2歲。維生素B1用于周圍神經(jīng)炎、消化不良等輔助治療。維生素B6用于防治異煙肼中毒，妊娠、放射病及抗癌所致的嘔吐，脂溢性皮炎，新生兒維生素B6缺乏癥等。維生素B12用于巨幼細(xì)胞性貧血，神經(jīng)炎的輔助治療。本次統(tǒng)計的6例兒童病例，臨床診斷為咽峽炎、上呼吸道感染、胃腸炎，且無B族維生素缺乏。維生素B1、維生素B6注射液藥品說明書記載其均未進(jìn)行兒童用藥的安全性考察。而注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）說明書中兒童用藥項下明確標(biāo)明兒童酌情減量使用，筆者認(rèn)為其安全性有待商榷。

3.2 ADR發(fā)生與轉(zhuǎn)歸

注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）相關(guān)不良反應(yīng)主要發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，ADR發(fā)生時間最長為用藥后19 h，判定為速發(fā)型不良反應(yīng)。皮膚過敏反應(yīng)，我院臨床病例16例次，10例次在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生，6例次在用藥后1～19 h發(fā)生；文獻(xiàn)報道病例11例次，7例次在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生，3例次在用藥后2 h內(nèi)發(fā)生，1例次在用藥后5 h發(fā)生。寒戰(zhàn)、發(fā)熱，我院臨床病例26例次，13例次在用藥后10 min內(nèi)發(fā)生，11例次在用藥后30～60 min發(fā)生，2例次在用藥1 h后發(fā)生；文獻(xiàn)報道病例8例次，5例次在用藥后10 min內(nèi)發(fā)生，1例次在用藥后30～60 min發(fā)生，2例次在用藥1 h后發(fā)生。心悸、胸悶，我院臨床病例11例次，8例次在用藥后10 min內(nèi)發(fā)生，2例次在用藥后30 min發(fā)生，1例次在用藥1 h后發(fā)生；文獻(xiàn)報道病例9例次，7例次在用藥后10 min內(nèi)發(fā)生，1例次在用藥后30 min發(fā)生，1例次在用藥1 h后發(fā)生?？梢?，我院臨床病例及文獻(xiàn)報道ADR發(fā)生時間基本一致，主要集中在用藥后30 min內(nèi)。不良反應(yīng)在停藥30 min內(nèi)轉(zhuǎn)歸的占25.97%，停藥30～60 min轉(zhuǎn)歸的占24.67%，停藥＞ 1 h轉(zhuǎn)歸的占31.17%。胸悶、氣短、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀多于停藥對癥處理后24 h內(nèi)消失，而個別病例皮疹的轉(zhuǎn)歸時間則更長。結(jié)果顯示，注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）引起的ADR大多數(shù)為速發(fā)的并且短暫的，因此使用此藥物時建議醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并及時處理相關(guān)ADR。

3.3 ADR臨床表現(xiàn)

本次研究中，ADR累及系統(tǒng)/器官以全身性損害（26.24%）、皮膚及其附件損害（19.86%）、循環(huán)系統(tǒng)損害（19.15%）及呼吸系統(tǒng)損害（17.02%）多見。累及皮膚黏膜的ADR多為變態(tài)反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等癥狀；循環(huán)系統(tǒng)ADR多為心悸、胸悶；呼吸系統(tǒng)ADR多為呼吸困難；消化系統(tǒng)ADR為惡心、嘔吐、腹瀉等，均與藥品說明書中記載相符。但本次研究中發(fā)現(xiàn)，2例出現(xiàn)心律失常，1例出現(xiàn)持續(xù)性刺激性干咳，1例出現(xiàn)排尿困難，2例出現(xiàn)軀體局部麻木，1例出現(xiàn)腰痛癥狀，為新的ADR，未見其在藥品說明書及公開文獻(xiàn)中報道。1例ADR病例與滴速過快有關(guān)，靜滴過程中出現(xiàn)靜脈炎，減慢滴速，再次使用未出現(xiàn)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[5,8]報道2例出現(xiàn)過敏性休克，臨床表現(xiàn)為血壓下降，有1例血壓測不出，1例ST-T段明顯抬高，引起患者住院時間延長。分析其原因，本品為維生素B6、硝酸硫胺、維生素B12的復(fù)方制劑，臨床給藥途徑多為靜脈滴注，然而維生素B1注射液說明書用法為肌內(nèi)注射。文獻(xiàn)報道，維生素B1在緊急情況下可靜脈注射，如Wernicke-Korsakoff綜合征，而國內(nèi)已有報道維生素B1靜脈注射引起過敏性休克甚至死亡的報道，其發(fā)生機制可能與抑制膽堿酯酶和組胺有關(guān)，因此維生素B1說明書中明確標(biāo)明肌內(nèi)注射給藥。

綜上，雖然注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）不良反應(yīng)文獻(xiàn)報道較少，但臨床實際應(yīng)用中ADR的發(fā)生并不少見，且嚴(yán)重的、新的ADR陸續(xù)出現(xiàn)。本研究8例ADR患者溶媒使用不當(dāng)，但由于ADR病例報道有限無法確定與溶媒的相關(guān)性。建議生產(chǎn)企業(yè)通過藥品上市后安全性研究進(jìn)一步評價其在大規(guī)模人群中的安全性[10-12]，總結(jié)注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）ADR發(fā)生特點，必要時應(yīng)向藥監(jiān)部門建議修改藥品說明書中不良反應(yīng)項下內(nèi)容。提示臨床醫(yī)生遵循補充B族維生素的原則，能口服不肌注，能肌注不輸液。臨床使用注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）時應(yīng)加強對兒童、老年等高風(fēng)險人群的ADR監(jiān)測工作，針對過敏反應(yīng)做好搶救準(zhǔn)備，將ADR對患者造成的危害降至最低。