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    海南省藥品上市許可持有人藥物警戒體系現(xiàn)狀分析及討論

    2021-03-16 09:42:36林麗君苗會青海口市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心海南海口5703海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心海南???/span>5706
    關(guān)鍵詞:持有人警戒許可

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    2015年國家提出試點建立藥品上市許可持有人制度[1],2017年6月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局宣布正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH),隨后國家相繼發(fā)布了一系列的法律法規(guī)及指導意見明確上市許可持有人主體責任。2017年發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,2018年發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》(以下簡稱“66號公告”),2019年發(fā)布新修訂的《藥品管理法》,首次明確指出國家建立藥物警戒制度。相關(guān)政策的出臺意味著我國各項藥品監(jiān)管制度逐漸與國際接軌,同時藥品上市許可持有人的藥物警戒工作將面臨巨大挑戰(zhàn)。筆者通過對上市許可持有人的機構(gòu)設(shè)置、人員配置、藥品不良反應(yīng)報告等藥物警戒現(xiàn)狀及我國法律法規(guī)要求進行分析,為上市許可持有人有效開展藥物警戒工作提供參考。

    1 資料與方法

    檢索2015-2019年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)(海南數(shù)據(jù)庫)及藥品上市許可持有人藥品不良反應(yīng)直接報告系統(tǒng)(海南數(shù)據(jù)庫)、CNKI相關(guān)數(shù)據(jù),并結(jié)合海南省上市許可持有人2019年藥物警戒年度報告等數(shù)據(jù),采用Excel軟件、手工篩選剔除重復報告等對數(shù)據(jù)結(jié)果進行統(tǒng)計分析。

    2 結(jié)果

    2.1 上市許可持有人藥物警戒工作現(xiàn)狀

    2.1.1 機構(gòu)設(shè)置情況2019年,海南省76個上市許可持有人首次提交了藥物警戒年度報告,75個上市許可持有人已設(shè)立崗位職責、人員培訓、藥品安全委員會等藥物警戒管理制度。其中,73個上市許可持有人設(shè)置藥物警戒專門機構(gòu),37個為獨立設(shè)置,36個為非獨立設(shè)置,非獨立機構(gòu)主要掛靠于質(zhì)量部、醫(yī)學部、醫(yī)學注冊部等部門。藥物警戒體系自評情況:28個上市許可持有人為“尚需改善”,48個為“能夠保障”。

    2.1.2 人員配備76個上市許可持有人中,98.7%的上市許可持有人設(shè)立藥物警戒負責人。主要崗位背景為質(zhì)量專員、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測主管、質(zhì)量主管、藥品安全監(jiān)測辦主任、質(zhì)量總監(jiān)、藥物警戒負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量授權(quán)人、企業(yè)法人、藥物警戒部主任等相關(guān)職務(wù)。成立專門機構(gòu)的73個持有人中,從事藥物警戒工作2年以上人員占82.2%,尚有9.6%的上市許可持有人尚未按要求配備專職人員。

    2.1.3 報告情況2015-2019年上市許可持有人上報的藥品不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)分別為34、42、23、330、744份,如數(shù)據(jù)顯示,2018年起藥品不良反應(yīng)報告數(shù)量呈顯著增長趨勢,但報告主要來源于監(jiān)管部門反饋,僅有38個上市許可持有人通過醫(yī)療機構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)、學術(shù)文獻、互聯(lián)網(wǎng)、電話和投訴等自主途徑收集藥品不良反應(yīng)報告(占總體報告的1.2%)。醫(yī)療機構(gòu)作為藥品不良反應(yīng)發(fā)生的主要場所,也是上市許可持有人收集安全性信息最直接、最可靠的途徑,目前還有36.8%的上市許可持有人未建立與醫(yī)療機構(gòu)溝通途徑。

    2.2 法律法規(guī)要求

    自2011年以來我國陸續(xù)出臺了上市許可持有人的藥物警戒相關(guān)法律法規(guī),具體文件及內(nèi)容要求詳見表1。

    表1 我國上市許可持有人藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)Tab 1 Laws and regulations on pharmacovigilance of marketing authorization holder in China

    藥物警戒是警報系統(tǒng)的基石[2],在我國的實踐主要以藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作為基礎(chǔ),1988年開始以北京、上海等地作為試點開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。隨著新修訂的《藥品管理法》出臺,對我國新形勢下上市許可持有人藥品風險監(jiān)測工作提出更高要求,三大藥品不良反應(yīng)報告主體由醫(yī)療機構(gòu)逐漸向上市許可持有人傾斜,并重新定義監(jiān)測對象、監(jiān)測范圍、研究方法等內(nèi)容,從過去合格藥品的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測到如今貫穿藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程的藥物警戒風險控制。

    3 討論

    3.1 組織架構(gòu)不完善

    目前我省僅有50.0%的上市許可持有人設(shè)置獨立的藥物警戒機構(gòu),其組織架構(gòu)不清晰,崗位職責分工不明確,各相關(guān)部門工作銜接不緊密,36.8%的上市許可持有人其藥物警戒質(zhì)量體系尚需改善,63.2%僅處于能夠保障基本工作運行的初級階段,未能高效地發(fā)揮藥品風險識別及預警作用。

    3.2 缺乏專業(yè)隊伍

    藥物警戒是一項綜合性較強的工作,涉及多部門、多專業(yè)領(lǐng)域。我省上市許可持有人配備的藥物警戒相關(guān)負責人及監(jiān)測員中,以藥學專業(yè)為主導,僅具備藥品研發(fā)或藥事管理相關(guān)工作背景。藥物警戒負責人作為藥品風險識別的核心人員,應(yīng)具有足夠豐富的工作經(jīng)驗,2019年度藥物警戒報告數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示,17.8%的藥物警戒負責人從事該工作不足2年,且有9.6%的上市許可持有人未配備專職人員開展該工作。

    3.3 ADR報告數(shù)量少

    我國上市許可持有人的藥物警戒工作尚處于起步階段,正處于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系逐漸向藥物警戒體系過渡階段[3]。藥品不良反應(yīng)報告是藥物警戒工作的重要數(shù)據(jù)來源,報告的數(shù)量和質(zhì)量直接關(guān)系到藥品風險信息識別,從而影響藥物警戒工作的成效。自“66號公告”發(fā)布以來,上市許可持有人報告意識逐漸加強,79.0%的上市許可持有人上報了藥品不良反應(yīng)報告,但自主收集報告數(shù)量仍較少,2019年全省上市許可持有人報告數(shù)量占比為8.4%,全國上市許可持有人報告數(shù)量占比為5.2%[4]。而在歐美國家,上市許可持有人是藥品不良反應(yīng)報告的主體,F(xiàn)DA的藥品不良反應(yīng)報告90.0%來源于藥品上市許可持有人[5]。在日本,約64.0%的藥品不良反應(yīng)報告來自制藥企業(yè)[6]。

    3.4 缺乏配套藥物警戒文件

    上市許可持有人作為藥品風險管理的主要責任人[7],應(yīng)承擔藥品不良反應(yīng)和不良事件報告的主體責任。雖然大部分的上市許可持有人已建立相應(yīng)的藥物警戒制度文件,但規(guī)范性不強、可行性不高,甚至部分上市許可持有人的管理制度流于形式,沒有真正對藥品風險的研判、控制等藥物警戒實踐活動起到指導作用。2017年發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》和2019年新修訂的《藥品管理法》先后首次提出了“主體責任”和“藥物警戒”的概念,兩次“首次”的提出規(guī)定了上市許可持有人在職責從藥品不良反應(yīng)監(jiān)測到藥物警戒全生命周期風險識別和控制的轉(zhuǎn)換以及藥品質(zhì)量安全主體責任,并未出臺相應(yīng)配套的藥物警戒文件及保障措施進一步規(guī)范上市許可持有人的藥物警戒工作,如指南、救濟制度等。此外,配套文件的缺乏也容易導致監(jiān)管部門在開展對上市許可持有人的藥物警戒工作檢查過程中與日常檢查、飛行檢查、抽檢、再注冊等其他藥品監(jiān)管工作相脫節(jié)。

    4 建議

    4.1 法律法規(guī)保障

    4.1.1 落實法律體系層面保障,強化上市許可持有人的藥物警戒監(jiān)管藥物警戒是一個涵蓋藥品整個生命周期的全方位藥品安全監(jiān)管體系[8],應(yīng)強化法律法規(guī)頂層設(shè)計,對監(jiān)管部門、上市許可持有人、醫(yī)療機構(gòu)等部門開展調(diào)研,廣泛征求工作建議,并借鑒國外先進經(jīng)驗,及時制定與我國國情相符的配套實施方案和技術(shù)標準等指導文件,進一步明確相關(guān)部門的職責,并從內(nèi)容上規(guī)范、細化藥物警戒工作。例如:日本具有專門的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》,并落實ICH E2E藥物警戒計劃,將其作為藥品風險管理的指導性文件[9];歐洲藥品監(jiān)督管理局制定了由16個模塊組成的良好藥物警戒管理規(guī)范配套指南性文件指導上市許可持有人開展藥物警戒工作[10]。此外監(jiān)管部門應(yīng)強化日常監(jiān)管督促上市許可持有人落實藥物警戒工作,并嚴格按照新修訂《藥品管理法》中第一百二十七條第(六)項“未制定藥品上市后風險管理計劃”和第一百二十七條第(七)項“未按照規(guī)定開展藥品上市后研究或上市后評價”等規(guī)定進行處罰。

    4.1.2 加強民生保障力度,完善藥害事件賠償救濟機制由于藥品的特殊性,正常使用的合格藥品有時也可能發(fā)生不良反應(yīng),在影響患者健康的同時也加大其經(jīng)濟負擔[11]。隨著我國藥業(yè)不斷興起和新藥的臨床應(yīng)用,特別是海南省博鰲樂城先行區(qū)的特許進口藥品,由于未獲得國內(nèi)批準文號和未完成臨床試驗先行先試用于患者,新的、嚴重的藥品不良反應(yīng)往往通過長時間、大范圍使用于臨床后才發(fā)現(xiàn),所以存在著一定潛在的用藥風險,國家建立患者因藥品不良反應(yīng)引起傷害的救濟賠償制度則顯得非常必要。救濟制度的實施不僅是對民生問題的保障,同時也促進了我國藥業(yè)的健康良好發(fā)展。雖然藥品不良反應(yīng)并非藥品質(zhì)量問題,也不是醫(yī)療事故,但由于藥品不良反應(yīng)引起的經(jīng)濟糾紛并不少見。目前我國對于藥品不良反應(yīng)引起的藥害事件法律責任尚未明確,且缺乏救濟與賠償制度,我國法律法規(guī)僅強調(diào)了疫苗預防接種異常反應(yīng)相關(guān)的賠償機制,尚未對藥害事件賠償救濟制度進行明確,這也造成我國上市許可持有人的藥物警戒工作較為被動。有效的建立藥品不良反應(yīng)救濟制度有利于引導我國制藥行業(yè)的健康發(fā)展。例如:日本建立藥品不良反應(yīng)救濟制度對其引起的傷害給予補償或救濟,出臺鼓勵新藥研制的實質(zhì)性措施使得日本的制藥業(yè)快速發(fā)展。歐盟藥品不良反應(yīng)賠償救濟機制為保險模式,上市許可持有人通過產(chǎn)品商業(yè)保險實施藥害賠償[12],落實好公眾因藥品不良反應(yīng)引起的傷害相關(guān)救濟和賠償工作。

    4.2 組織架構(gòu)建設(shè)

    4.2.1 健全監(jiān)測體系,落實好藥物警戒制度保障“66號公告”指出,上市許可持有人應(yīng)建立健全的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系,指定監(jiān)測負責人,設(shè)立專門機構(gòu),配備專職人員,建立健全相關(guān)管理制度[13],因此,上市許可持有人應(yīng)從人、機、料、法、環(huán)五個維度落實好藥物警戒工作。比如,成立領(lǐng)導小組、制定相關(guān)SOP,配備專業(yè)MedDRA或WHO-ART字典等措施完善監(jiān)測體系。

    4.2.2 夯實人員基礎(chǔ),強化上市許可持有人專家隊伍建設(shè)“66號公告”發(fā)布后,國內(nèi)上市許可持有人對于藥物警戒工作的重視和參與程度達到了前所未有的高度[14]。目前,大部分上市許可持有人已建立藥物安全監(jiān)測相關(guān)部門,并配備藥物警戒專員,但其研究方向較為單一,建議加強專家隊伍建設(shè),融合除藥學外,醫(yī)學、流行病學、統(tǒng)計學等各領(lǐng)域?qū)<?,?gòu)建一支技術(shù)精湛的綜合型專家隊伍,能夠?qū)λ幤窂难邪l(fā)到上市使用的藥物警戒活動進行科學指導。一方面通過收集、分析數(shù)據(jù),有助于藥品生產(chǎn)工藝的改善和說明書的修訂;另一方面通過藥物警戒工作向患者、醫(yī)護人員和公眾及時提供藥品安全信息,指導臨床合理用藥。

    4.3 風險信息收集

    4.3.1 建立投訴及聯(lián)動機制,建立藥品安全性信息數(shù)據(jù)庫藥品不良反應(yīng)報告數(shù)量少、質(zhì)量差、安全性數(shù)據(jù)缺乏等上市許可持有人的共性問題直接制約藥物警戒工作的深入開展,上市許可持有人應(yīng)進一步強化信息收集,建立自己專業(yè)的藥物警戒數(shù)據(jù)庫,提升藥品風險識別能力。數(shù)據(jù)庫一般從追蹤藥物警戒、醫(yī)院藥物監(jiān)測、制藥行業(yè)的銷售數(shù)據(jù)庫或市場調(diào)查等獲取[15]。公眾是承擔風險的主體,也應(yīng)是最愿意上報嚴重藥品不良反應(yīng)的群體[16]。因此公眾是上市許可持有人開展藥物警戒工作的一個重要突破口,上市許可持有人應(yīng)建立電話、網(wǎng)絡(luò)平臺等公眾投訴制度,及時收集藥品安全信息,落實好藥品不良反應(yīng)報告直報工作。此外,上市許可持有人應(yīng)以藥物警戒部門為主導形成研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等多部門聯(lián)動機制,定期對數(shù)據(jù)庫中藥品安全性信息進行分析、研判及風險控制。

    4.3.2 暢通上市許可持有人與醫(yī)療機構(gòu)共享機制,有效收集藥品安全性信息2019年海南省上市許可持有人的藥物警戒年度報告數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示,僅有63.2%的上市許可持有人與醫(yī)療機構(gòu)建立了簡單的溝通途徑,并未真正實施藥品不良反應(yīng)信息共享機制。上市許可持有人應(yīng)通過課題研究等方式加強與醫(yī)生和臨床藥師之間的溝通,充分了解醫(yī)療機構(gòu)藥品的使用情況、療效及不良反應(yīng),做好上市后藥品安全性的再評價及產(chǎn)品性能改進,為科學監(jiān)管和臨床合理用藥提供強有力的技術(shù)支撐。

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