有氧訓(xùn)練對腦卒中后認(rèn)知障礙的影響

凌夢鈺，葉超群

“腦卒中”又稱“中風(fēng)”“腦血管意外”，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致腦循環(huán)障礙而引起腦組織損傷的一種疾病，呈高發(fā)病率、高致殘率和高病死率的特點。腦卒中分為缺血性和出血性卒中，缺血性卒中的發(fā)病率約為出血性卒中的4倍[1]。據(jù)統(tǒng)計，2016年我國40歲以上人群的腦卒中患病率約為2.19%，推算我國40歲及以上人群腦卒中現(xiàn)患人數(shù)達(dá)1 242萬[2]。卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中后常見并發(fā)癥，會進(jìn)一步加重患者殘疾，影響其生活治療。PSCI在早期是可以預(yù)防和康復(fù)的。長期規(guī)律的運動可以改善認(rèn)知功能，尤其有氧運動，是本領(lǐng)域的研究熱點，但其機(jī)制并不清楚，筆者將對PSCI的機(jī)制及有氧運動對其的影響進(jìn)行綜述，以為進(jìn)一步研究提供參考。

1 腦卒中后認(rèn)知障礙

認(rèn)知是大腦高級功能之一，是人們獲取知識和應(yīng)用知識的過程，包括記憶、語言、視空間、計算、推理等方面。認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）主要表現(xiàn)為上述功能的減退，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)定向障礙，表現(xiàn)為喪失對時間、地點、人物以及自身狀態(tài)的辨識能力，影響患者生活自理、社會參與和適應(yīng)能力。研究表明，卒中早期CI患病率可達(dá)70%以上，卒中后3個月CI的患病率為35.5%，3年后24.4%患者仍遺留有認(rèn)知功能缺損[3]。PSCI是血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）最主要的類型，更易發(fā)生于缺血性腦卒中。

PSCI的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，有證據(jù)表明PSCI不僅與VCI有關(guān)，而且與阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的癡呆癥是由VCI和AD共同造成的[4]。腦微出血被認(rèn)為是皮質(zhì)下小血管疾病和腦淀粉樣血管病等小血管疾病的標(biāo)志。據(jù)報道，這種小血管疾病與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，是腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制之一[4]。結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究表明，腦卒中所引起的神經(jīng)損傷主要發(fā)生在海馬和白質(zhì)等區(qū)域。造成卒中后認(rèn)知障礙的原因可能包括以下幾點。

1.1 血管狹窄 目前有資料證實卒中后認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與腦卒中時腦血管狹窄的程度成正相關(guān)[3]。腦梗死時腦動脈狹窄或閉塞，致使腦組織灌注量減少，粥樣斑塊脫落引起梗死灶，增加腦淀粉樣血管病變的形成，而且隨著血管狹窄程度的增加，上述改變越明顯，由此所導(dǎo)致的認(rèn)知功能減退也越發(fā)明顯。許多臨床研究表明，腦血管狹窄的解除對病人認(rèn)知功能提高有明顯作用[3]。

1.2 大腦病變 PSCI患者不僅可見大腦灰質(zhì)的明顯萎縮，而且還伴有白質(zhì)的萎縮和白質(zhì)神經(jīng)纖維通路的完整性被破壞[5]。MRI檢查提示白質(zhì)病變可能導(dǎo)致皮層變薄，從而損害執(zhí)行功能與語言流利程度。此外，MRI發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙患者的海馬體積減少程度處于AD和正常老化之間，梗死區(qū)大小和海馬體積減小都是與記憶衰退密切相關(guān)的獨立因素，海馬神經(jīng)受損的體積與卒中后癡呆有關(guān)[4]。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)與細(xì)胞因子改變 Li等[6]對大腦中動脈閉塞模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬γ-氨基丁酸能神經(jīng)傳遞增加，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶活性降低會導(dǎo)致缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙。另有研究發(fā)現(xiàn)，NaSH作為一種新型神經(jīng)遞質(zhì)，對海馬神經(jīng)元損傷有抑制作用，在缺血性PSCI大鼠體內(nèi)減少[4]。

C-Fos基因失活和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）表達(dá)的減少是PSCI的重要因素。研究表明，BDNF增強(qiáng)突觸和神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)可塑性以及神經(jīng)細(xì)胞存活，減少神經(jīng)退行性變，改善認(rèn)知功能，特別是記憶和學(xué)習(xí)[1]。血清BDNF水平降低與海馬體積變小和輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）執(zhí)行功能下降有關(guān)[7]。

其他與認(rèn)知功能損傷相關(guān)的因子主要有胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），它們對神經(jīng)生長和大腦的營養(yǎng)供應(yīng)至關(guān)重要。此外，由于膽堿能神經(jīng)元損傷是導(dǎo)致AD的原因之一，因此，運動在調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)中的作用是值得關(guān)注的。

2 有氧運動對卒中后認(rèn)知障礙的影響

大量的研究證實有規(guī)律的體育鍛煉可以增加大腦氧的供給、腦血流灌注和葡萄糖利用，對老年人的認(rèn)知衰退有一定的預(yù)防作用[5]。常見的3種運動訓(xùn)練類型是有氧訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練和多成分訓(xùn)練。其中，有氧訓(xùn)練對改善患者認(rèn)知功能的研究進(jìn)行較多。國外的多項臨床研究表明，有氧運動能夠改善VCI患者的認(rèn)知功能，包括記憶、執(zhí)行能力等[7]。

有氧運動是指人體在氧氣供應(yīng)充足的情況下進(jìn)行的全身大肌群反復(fù)、有節(jié)奏的運動，其特點是強(qiáng)度適中、有節(jié)奏和持續(xù)時間長。來自動物和人類的研究一致表明，定期進(jìn)行有氧運動可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并通過神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)機(jī)制，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，改善認(rèn)知功能[8]。雖然有氧運動有利于改善認(rèn)知功能，但其潛在的分子機(jī)制尚不明確，可能與3種不同的機(jī)制有關(guān)：①刺激海馬神經(jīng)的發(fā)生[9]；②腦血管修復(fù)或腦內(nèi)新生血管的形成；③細(xì)胞因子的變化[10]。

2.1 對海馬神經(jīng)發(fā)生的影響 海馬是大腦可塑性的主要結(jié)構(gòu)之一，并被確定為大腦對體力活動反映敏感的區(qū)域，尤其是長期的有氧運動干預(yù)對海馬齒狀回細(xì)胞的增殖和存活有積極的影響，并能改善學(xué)習(xí)和記憶[11]。Cespón等[12]發(fā)現(xiàn)，有氧訓(xùn)練可以通過調(diào)節(jié)海馬齒狀回的神經(jīng)可塑性，改善海馬體相關(guān)區(qū)域的認(rèn)知功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可以改善突觸長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）現(xiàn)象減弱所導(dǎo)致的認(rèn)知能力下降，還可以調(diào)節(jié)突觸數(shù)量的減少以及突觸小體膜流動性的下降，從而在一定程度上對腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，減緩甚或逆轉(zhuǎn)大腦結(jié)構(gòu)的萎縮[13]。

2.2 對血管生成的影響 Ding等[14]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過跑步機(jī)干預(yù)的嚙齒動物在腦運動區(qū)域的血管生成和腦血容量（cerebral blood volume，CBV）都有所增加。Pereira等[15]發(fā)現(xiàn)，運動選擇性的影響小鼠和人的齒狀回CBV，而CBV的變化與心肺和認(rèn)知功能有相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)表明，齒狀回CBV提供了運動誘發(fā)神經(jīng)發(fā)生的影像學(xué)關(guān)聯(lián)，神經(jīng)發(fā)生伴隨血管生成，血管生成反過來又促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。因此，運動可以通過增加齒狀回CBV促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生來改善認(rèn)知功能[15]。

2.3 對大腦結(jié)構(gòu)的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的有氧運動可以緩解海馬衰退，增加海馬體積，從而獲得更好的空間記憶性能[6,10]。然而，F(xiàn)irth等[16]通過MRI評估絕對海馬體積，發(fā)現(xiàn)運動對海馬體積的積極影響是由于運動促進(jìn)海馬體積的保留，而不是實際上增加神經(jīng)元數(shù)量。此外，葉柄照等[5]通過結(jié)構(gòu)影像學(xué)技術(shù)證實，中等強(qiáng)度的有氧運動確實可以有效延緩MCI患者灰質(zhì)和白質(zhì)的萎縮，甚至增加相關(guān)腦區(qū)的體積。這種差異性的結(jié)果可能由于實驗方法不同導(dǎo)致，值得進(jìn)一步研究。

2.4 對細(xì)胞因子的影響 有氧運動還可以通過影響細(xì)胞因子表達(dá)來改善大腦功能[17]。Tsai等[18]6對MCI患者進(jìn)行為期6個月的急性運動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)有氧運動對認(rèn)知有積極影響，受試者的記憶力迅速得到改善，腦皮質(zhì)萎縮減少，表現(xiàn)出認(rèn)知和神經(jīng)可塑性。與對照組比較，有氧運動組的BDNF、IGF-1水平較運動前顯著提高[7,18]。運動可能通過改變以下細(xì)胞因子的表達(dá)來改善認(rèn)知功能。

①c-Fos：研究發(fā)現(xiàn)，AD大鼠可見長期記憶功能的損害和特定腦區(qū)c-Fos陽性表達(dá)的減少，而長時間的跑步機(jī)鍛煉不僅可緩解長期記憶障礙，還能增強(qiáng)大鼠的c-Fos蛋白表達(dá)[19-20]。

②BDNF：有氧運動對認(rèn)知相關(guān)區(qū)域（如海馬，額葉皮層）里BDNF的表達(dá)中具有重要作用。BDNF被發(fā)現(xiàn)為一種運動依賴軸（PGC-1a-FNDC5-BDNF通路）[11]，其基因在海馬組織中表達(dá)，由于PGC-1a是一種對有氧代謝失衡高度敏感的共轉(zhuǎn)錄因子，運動成為增加BDNF濃度及改善神經(jīng)回路和認(rèn)知功能的關(guān)鍵方法[21]。Song等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與認(rèn)知刺激比較，有氧運動被證明是增強(qiáng)BDNF依賴性執(zhí)行功能的主要來源，而運動誘發(fā)BDNF上調(diào)可加強(qiáng)保護(hù)神經(jīng)元免受最終損傷，并有利于神經(jīng)的發(fā)生和可塑性。

③IGF-1：急性運動可增加健康人循環(huán)中的IGF-1和VEGF，并通過增加大腦攝取這兩種生長因子來調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和預(yù)防腦損傷[9]。IGF-1還增加神經(jīng)元興奮性，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、突觸密度和可塑性以及神經(jīng)傳遞，還參與血管重塑和維持。

④VEGF：VEGF在血管生成過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)行急性有氧運動，血清VEGF水平有增加的趨勢[18]。

還有一些研究結(jié)果表明，運動可以提高乙酰膽堿水平以及多巴胺和毒蕈堿的受體密度，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，提高神經(jīng)遞質(zhì)利用率和神經(jīng)效率[22]。運動誘導(dǎo)的炎癥標(biāo)志物減少（C-反應(yīng)蛋白，腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6）也可能是其分子機(jī)制之一[19]。

雖然有氧運動對認(rèn)知功能具有諸多益處，然而，對于運動方式、強(qiáng)度等，現(xiàn)有研究并未取得共識。一些研究表明，急性高強(qiáng)度運動對認(rèn)知的益處不如適度運動，在某些情況下甚至可能有害[23]。而另一些研究證明，高強(qiáng)度、間歇性的有氧活動較低、中強(qiáng)度的運動能進(jìn)一步改善運動和有氧代謝能力，及患者依從性[23]?？梢姡\動的量和強(qiáng)度比運動的類型更重要。

綜上所述，認(rèn)知障礙是腦卒中后非常常見的并發(fā)癥，而有氧運動是改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙的重要方法，且其成本低、效益高、無明顯副作用，因而具有較好的應(yīng)用前景。但是，目前對PSCI的研究多為臨床研究，有氧運動對腦結(jié)構(gòu)影響的機(jī)制并不明確，且運動強(qiáng)度和時間沒有一致的意見，詳細(xì)機(jī)制及最佳運動方案需要更多的研究來探索。