莫達(dá)非尼在對(duì)抗飛行員睡眠剝奪和提高認(rèn)知能力方面的應(yīng)用

劉 珺，楊曉明，鄧 略，張向陽，賀 青，孫 瑋，劉 延，杜思銘，王 佳，楊翠蓮，李 曦，趙 曼

新型的中樞促醒劑莫達(dá)非尼主要作用是治療發(fā)作性嗜睡癥和自發(fā)性嗜睡癥，以及阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征和倒班工作所致的睡眠紊亂等癥狀，與傳統(tǒng)中樞興奮劑比較，能有效調(diào)節(jié)睡眠、促進(jìn)覺醒，且不良反應(yīng)較小。目前有研究表明，莫達(dá)非尼還對(duì)許多原因引起的認(rèn)知功能障礙有明顯改善作用[1]，因此莫達(dá)非尼也在適應(yīng)證外被廣泛使用，作為一種認(rèn)知增強(qiáng)劑。因?yàn)槟_(dá)非尼尚沒有關(guān)于藥物肝臟安全性的證據(jù)，不建議長(zhǎng)期使用，并且由于其屬于精神類藥物，所以在國(guó)內(nèi)外均被嚴(yán)格管制，在絕大多數(shù)的國(guó)家屬于處方藥。在跨時(shí)區(qū)及遠(yuǎn)程長(zhǎng)航飛行時(shí)，飛行員因睡眠剝奪導(dǎo)致過度疲勞，進(jìn)而警覺度和認(rèn)知功能明顯下降，飛行操作能力也隨之下降。莫達(dá)非尼對(duì)于飛行員因睡眠剝奪引起的一系列問題具有顯著的改善作用，是較為理想的對(duì)抗睡眠剝奪藥物。

1 中樞興奮藥對(duì)抗飛行員睡眠剝奪的應(yīng)用研究

1.1 莫達(dá)非尼、咖啡因和苯丙胺對(duì)抗飛行員睡眠剝奪的應(yīng)用效果比較 飛行員在飛行中過度疲勞會(huì)導(dǎo)致操作機(jī)敏性和飛行操作能力下降，引發(fā)飛行事故，所以疲勞駕駛是一個(gè)嚴(yán)重的安全隱患。有研究表明，飛行員在睡眠剝奪情況下，短期服用興奮劑類藥物可緩解疲勞，有利于保持一定的警覺性和飛行操作能力[2]?？Х纫蛟煌扑]使用作為促醒劑來解決飛行中的晝夜節(jié)律紊亂所致的疲勞問題，咖啡因600 mg可有效改善睡眠剝奪48 h條件下的飛行操作能力和機(jī)敏性，且能維持飛行操作能力長(zhǎng)達(dá)12 h[3]，但咖啡因會(huì)引起利尿和脫水，不利于長(zhǎng)途飛行[4]。與咖啡因相比，中樞興奮藥苯丙胺更適合用于解決飛行員長(zhǎng)航中的疲勞問題，該藥中樞興奮作用較強(qiáng)，短期應(yīng)急能顯著改善疲勞狀況[5]。雖然苯丙胺使用效果很好，但因?yàn)榫哂谐砂a性與依賴性，不能長(zhǎng)期服用[4]。而莫達(dá)非尼作為飛行員的抗疲勞中樞興奮藥，效果顯著且無咖啡因和苯丙胺的使用局限性，與苯丙胺相比，不良反應(yīng)較小[6]。

莫達(dá)非尼是由法國(guó)Lafon實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的新型中樞興奮藥，化學(xué)成分為二苯基甲基亞磺?；?2乙酰胺，具有喚醒特性但在藥理作用上不同于苯丙胺。20世紀(jì)90年代科學(xué)家們對(duì)新型中樞興奮藥—莫達(dá)非尼進(jìn)行了大量研究，Lagarde和Batéjat[7]通過研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪6 h條件下每天服用莫達(dá)非尼200 mg，連服3 d，飛行員的認(rèn)知能力和工作能力均能達(dá)到睡眠剝奪前的水平。

1.2 莫達(dá)非尼對(duì)抗飛行員睡眠剝奪的優(yōu)勢(shì) 國(guó)外研究人員通過大量試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼對(duì)人體不良反應(yīng)較少，優(yōu)于苯丙胺，可作為飛行員的抗疲勞用藥。

2000年Caldwell等[8]通過比較莫達(dá)非尼和安慰劑對(duì)睡眠剝奪飛行員的模擬器飛行操作能力的維持作用，發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，6次飛行操作中，有4次莫達(dá)非尼減弱了睡眠剝奪的不良反應(yīng)，降低了慢波腦電活動(dòng)，并減少了自我報(bào)告的情緒和警覺性問題。最明顯的效果發(fā)生在服藥后的當(dāng)日3:00到11:30之間，此時(shí)間段睡眠剝奪和晝夜節(jié)律紊亂的綜合影響最為嚴(yán)重。莫達(dá)非尼減輕了許多與睡眠不足有關(guān)的飛行操作能力和情緒問題，當(dāng)由睡眠剝奪引起的疲勞程度最嚴(yán)重時(shí)，莫達(dá)非尼的改善效果最為明顯。在整個(gè)睡眠剝奪期間，服用莫達(dá)非尼的飛行員飛行操作能力一直維持在基線水平或接近基線水平，而服用安慰劑的飛行員的飛行操作能力卻受到了睡眠不足的影響。莫達(dá)非尼可以明顯地緩解由睡眠剝奪引起的不良作用，與安慰劑比較，最大的差異往往發(fā)生在服藥后的9 h左右（持續(xù)清醒26 h之后）。事實(shí)證明，睡眠剝奪的時(shí)間越長(zhǎng)，莫達(dá)非尼的改善效果越加明顯，這與Lagarde和Batéjat[7]的發(fā)現(xiàn)一致。莫達(dá)非尼的確切作用機(jī)制尚不清楚，莫達(dá)非尼提高中樞警覺度的特性可能與其可以通過作用于5-羥色胺受體來抑制γ-氨酪酸的釋放有關(guān)[9]。莫達(dá)非尼可高度選擇性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活可調(diào)節(jié)正常睡眠周期的丘腦下部相關(guān)部位，但對(duì)紋狀體內(nèi)的多巴胺活性影響較小，因此與苯丙胺比較，莫達(dá)非尼的濫用可能性相對(duì)較低[10]，對(duì)睡眠的負(fù)面影響最小，產(chǎn)生的心血管刺激更少。另外莫達(dá)非尼藥物半衰期約為12～15 h[11-12]，比咖啡因的半衰期長(zhǎng)，因此表現(xiàn)出較長(zhǎng)的藥效持續(xù)時(shí)間[13]。Buguet等[14]提出在應(yīng)用中樞興奮藥維持情緒和改善認(rèn)知能力接近睡眠剝奪前水平方面，300 mg莫達(dá)非尼相當(dāng)于15 mg右旋苯丙胺的效果，莫達(dá)非尼可能是傳統(tǒng)興奮劑苯丙胺的更安全替代品。

2001年Caldwell[15]也比較了使用UH-60飛行模擬器飛行員在睡眠剝奪40 h條件下服用右旋苯丙胺、莫達(dá)非尼和安慰劑的效果，發(fā)現(xiàn)右旋苯丙胺和莫達(dá)非尼都能使受試者有效地減輕疲勞，保持良好的情緒、數(shù)學(xué)計(jì)算、邏輯推理和短時(shí)記憶能力，2種中樞興奮劑均能提高睡眠剝奪條件下飛行員的警覺性和飛行操作能力；但右旋苯丙胺比莫達(dá)非尼更具有成癮性、會(huì)降低睡眠質(zhì)量，且根據(jù)受試者的自我報(bào)告，右旋苯丙胺組藥物的不良反應(yīng)為45%，而莫達(dá)非尼和安慰劑組分別為35%和20%。比較2種中樞興奮劑的效果和不良反應(yīng)，莫達(dá)非尼比右旋苯丙胺更適合用于飛行員對(duì)抗睡眠剝奪，提高飛行操作能力。

1.3 莫達(dá)非尼的用藥劑量及不良反應(yīng) 國(guó)外有關(guān)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)莫達(dá)非尼的用藥劑量進(jìn)行了研究，1998年報(bào)道了100 mg的莫達(dá)非尼足以維持幾個(gè)小時(shí)的警覺性，但大多數(shù)嗜睡的患者仍需要200 mg/d或更高的劑量[14-15]。Wesensten等[18]發(fā)現(xiàn)200～400 mg劑量的莫達(dá)非尼可以有效防止睡眠剝奪超過48 h志愿者的飛行操作能力和警覺性下降。據(jù)Lagarde和Batéjat[7]報(bào)道，與安慰劑比較，200 mg莫達(dá)非尼可阻止受試者打瞌睡并保持更正常（即休息后）的精神狀態(tài)卻沒有興奮劑引起的焦慮，因此推薦使用的劑量范圍是每天200～400 mg（通常以單劑量給藥），但每天最多600 mg是安全的。Schwartz等[19-20]報(bào)道一些嚴(yán)重嗜睡的個(gè)體可能需要每天600～800 mg的莫達(dá)非尼才能有效控制癥狀。雖然這些劑量明顯高于FDA規(guī)定的劑量，但如果較低劑量耐受性良好但無效，則逐步謹(jǐn)慎地調(diào)節(jié)至較高劑量即可。

莫達(dá)非尼的藥物不良反應(yīng)很少，連續(xù)服藥數(shù)周之后沒有出現(xiàn)藥物耐受現(xiàn)象和濫用傾向，但200～800 mg的劑量可能會(huì)出現(xiàn)焦慮、失眠、頭痛、心悸和血壓以及脈搏增快等癥狀，累積劑量過大，也會(huì)引起惡心和眩暈等[21]。

2 莫達(dá)非尼能有效降低睡眠剝奪條件下飛行員的疲勞程度和提高中樞警覺度

當(dāng)飛行員缺乏足夠的睡眠時(shí)，會(huì)引起不同程度的疲勞。在航空領(lǐng)域，疲勞被定義為“由于睡眠不足或長(zhǎng)時(shí)間的清醒、晝夜節(jié)律紊亂或高工作負(fù)荷而導(dǎo)致心理或身體機(jī)能下降的生理狀態(tài)，這會(huì)降低飛行人員的警覺性和安全操作飛機(jī)的能力”[22]。Morris等[23]通過對(duì)比模擬飛行中飛行員睡眠剝奪前后眼動(dòng)電圖和嗜睡度等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長(zhǎng)，飛行員的疲勞程度增加。服用中樞興奮劑可以緩解疲勞，避免疲勞帶來的不良后果，保障飛行安全。

飛行員用藥需本著不損害機(jī)體正常功能的情況下保持其正常的作業(yè)能力的原則，目前咖啡因、莫達(dá)菲尼和苯丙胺都具有對(duì)抗睡眠剝奪，降低疲勞的效用，但咖啡因和苯丙胺只限有限使用。對(duì)那些咖啡因和苯丙胺被限制使用的人來說，莫達(dá)非尼對(duì)維持飛行操作環(huán)境中的警覺性可能是一個(gè)較好的選擇。

很多國(guó)外研究人員在模擬飛行和實(shí)際長(zhǎng)途飛行中評(píng)估了莫達(dá)非尼的抗疲勞作用。Caldwell[15]通過模擬飛行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼能使睡眠剝奪受試者的警覺度恢復(fù)到正常水平的55%。Gore等[24]完成了對(duì)29名飛行員111架次飛行的調(diào)查，平均飛行持續(xù)時(shí)間7.6 h。起飛后平均2.8 h，35%的架次的飛行員服用了中樞興奮劑，其中服用莫達(dá)非尼的飛行員占23.19%，平均服用總劑量為200 mg，發(fā)現(xiàn)服用莫達(dá)非尼可以使飛行員飛行中和飛行后的疲勞程度降低，并且提出在實(shí)際飛行任務(wù)中，莫達(dá)非尼的服用時(shí)間可以更早，服用劑量更低，也適用于更短航程；另外目前主要基于飛行持續(xù)時(shí)間來授權(quán)使用莫達(dá)非尼等興奮劑的政策還應(yīng)考慮催眠藥物的使用和晝夜節(jié)律紊亂等因素。

3 莫達(dá)非尼作為認(rèn)知增強(qiáng)劑顯著改善睡眠剝奪條件下飛行員的認(rèn)知功能

Lagarde和Batéjat[7]采用了以下具體方法研究了莫達(dá)非尼對(duì)睡眠剝奪受試者認(rèn)知功能的影響：①將受試者27 h睡眠剝奪條件下與服用200 mg莫達(dá)非尼后的顏色對(duì)比敏感度進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)2組的敏感度閾值平均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但更進(jìn)一步的分析表明，莫達(dá)非尼主要在低色頻上起作用，這也證明了在應(yīng)對(duì)視覺信息處理能力下降方面莫達(dá)非尼有著重要作用。因此，莫達(dá)非尼不但不會(huì)損害顏色對(duì)比敏感度，還有利于其睡眠剝奪情況下的恢復(fù)。②還通過實(shí)驗(yàn)評(píng)估和對(duì)比了8名睡眠剝奪60 h的受試者服用莫達(dá)非尼和安慰劑在認(rèn)知水平方面的差別，為了使測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化，在實(shí)驗(yàn)中使用了由北約航空航天研究與發(fā)展咨詢小組第12工作組創(chuàng)建的環(huán)境應(yīng)激測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)。該系統(tǒng)測(cè)試了以下認(rèn)知能力：信號(hào)檢測(cè)、信息編碼、瞬時(shí)或工作記憶、長(zhǎng)時(shí)記憶、語言推理、連續(xù)操作控制以及雙重任務(wù)中的注意力分配等。實(shí)驗(yàn)中選擇了以下7個(gè)測(cè)試：復(fù)雜反應(yīng)時(shí)任務(wù)，數(shù)學(xué)運(yùn)算任務(wù)，基于Sternberg記憶搜索范例的記憶搜索任務(wù)，空間信息加工任務(wù)，動(dòng)態(tài)追蹤任務(wù)，語法推理和雙重任務(wù)（追蹤和記憶追蹤）。選擇這些測(cè)試是由于從理論上來講其與人的作業(yè)能力有關(guān)，具有良好的可靠性、有效性和敏感性，持續(xù)時(shí)間短且易于在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行操作。在實(shí)驗(yàn)初期，莫達(dá)非尼組和安慰劑組的任務(wù)得分相似，但隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長(zhǎng)，尤其是在第2天，任務(wù)得分開始出現(xiàn)差異，除了一些反應(yīng)時(shí)任務(wù)和數(shù)學(xué)運(yùn)算任務(wù)，安慰劑和莫達(dá)非尼2組的任務(wù)評(píng)分之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

Müller等[25]比較了莫達(dá)非尼200 mg與安慰劑對(duì)數(shù)字工作記憶任務(wù)的影響，發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼減少了數(shù)字工作記憶任務(wù)中的錯(cuò)誤，特別是在復(fù)雜的情況下（例如將所有4位數(shù)字重新排序：1-2-3-4變?yōu)?-1-4-2）；進(jìn)一步的分析表明，基線時(shí)表現(xiàn)最差的受試者服用莫達(dá)非尼后數(shù)字工作記憶任務(wù)能力提高最快。

2012年，Estrada等[26]也報(bào)道了莫達(dá)非尼對(duì)飛行員各項(xiàng)認(rèn)知功能指標(biāo)的影響。在2次40 h的持續(xù)睡眠剝奪期間，18名直升機(jī)駕駛員（17名男性，1名女性，平均年齡29.5歲）分別完成了15架次飛行，在此期間，他們每間隔4 h口服莫達(dá)非（100 mg），右旋苯丙胺（5 mg）或安慰劑，共3次。對(duì)受試者進(jìn)行了一系列計(jì)算機(jī)測(cè)試，包括10 min的心理運(yùn)動(dòng)警覺任務(wù)評(píng)分（PVT）和劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試等。PVT測(cè)試得出用藥中的反應(yīng)時(shí)大于用藥后（P=0.022），并且用藥恢復(fù)期的反應(yīng)時(shí)大于用藥后（P=0.013）。劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試是采用觸摸屏技術(shù)的不依賴語言的快速認(rèn)知能力測(cè)試，包含快速視覺信息處理（RVP）和空間工作記憶等。RVP命中概率測(cè)試的結(jié)果表明，與安慰劑比較，2種興奮劑都能提高對(duì)刺激的感知能力；反應(yīng)時(shí)和空間工作記憶錯(cuò)誤率在服用興奮劑前后的測(cè)試結(jié)果也顯著不同。劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試總體結(jié)果顯示莫達(dá)非尼可改善睡眠剝奪條件下飛行員的心理運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力，尤其是在晝夜節(jié)律低下時(shí)。

綜上所述，通過飛行員服用莫達(dá)非尼、咖啡因和苯丙胺對(duì)抗睡眠剝奪的應(yīng)用效果比較，發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼具有不良反應(yīng)作用小、安全有效等優(yōu)勢(shì)，可作為咖啡因和苯丙胺的替代藥物來對(duì)抗飛行員睡眠剝奪引起的一系列不良反應(yīng)：莫達(dá)非尼能有效降低睡眠剝奪條件下飛行員的疲勞程度、提高飛行員中樞警覺度，且莫達(dá)非尼作為認(rèn)知增強(qiáng)劑能顯著改善睡眠剝奪條件下飛行員的認(rèn)知功能[27]。以上結(jié)論為克服飛行員睡眠剝奪帶來的安全隱患提供有效藥物干預(yù)措施提供了依據(jù)，為飛行員長(zhǎng)航時(shí)及跨時(shí)區(qū)飛行提供了保障。但莫達(dá)非尼也有一些藥物不良反應(yīng)如眩暈和惡心等，另外在服用莫達(dá)非尼后有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)口干、興奮和皮疹等現(xiàn)象，但對(duì)飛行整體影響不大[28]。莫達(dá)非尼是解決正常人睡眠不足的有希望的對(duì)策，但在將其用于飛行員之前，需要進(jìn)行其他旨在減少不良反應(yīng)的研究。迄今為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)于莫達(dá)非尼的抗疲勞效果研究多在模擬飛行中進(jìn)行，尚未在實(shí)際飛行中得到充分驗(yàn)證，因此，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以評(píng)估其對(duì)抗睡眠剝奪的效果，以提高睡眠剝奪飛行員的認(rèn)知能力，防止睡眠不足導(dǎo)致的飛行操作能力下降。