體外循環(huán)先心手術(shù)甲狀腺功能減退及替代治療

王若男，彭 衛(wèi)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心胸外科，江蘇 南京 210008

無(wú)論是成人還是兒童，經(jīng)過(guò)體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）的心臟手術(shù)都會(huì)導(dǎo)致術(shù)后甲狀腺激素顯著而持續(xù)的降低［1］，而與成人相比，新生兒和嬰幼兒CPB后甲狀腺激素水平下降更為明顯，這使他們更容易受到CPB 誘導(dǎo)的暫時(shí)性甲狀腺功能減退所致的不良影響［2］。術(shù)后低甲狀腺素血癥的程度與小兒心臟手術(shù)的重要結(jié)局指標(biāo)有關(guān)，在很多研究中，術(shù)后甲狀腺激素水平被認(rèn)為是先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）兒童手術(shù)預(yù)后的指標(biāo)［3］。隨著心率下降、心輸出量降低和全身血管阻力的增加，人們?nèi)找骊P(guān)注心臟手術(shù)后甲狀腺功能減退樣癥狀的潛在危險(xiǎn)性。

1 甲狀腺激素

甲狀腺素（thyroxine，T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）是由甲狀腺通過(guò)酪氨酸殘基碘化為甲狀腺球蛋白，T4 通過(guò)脫碘酶轉(zhuǎn)換為活性T3。T4 被認(rèn)為是T3 的前激素，其濃度是T3 的100 倍。然而，T3 比T4 的作用強(qiáng)5 倍，對(duì)細(xì)胞甲狀腺受體的親和力大致是T4的10倍［4］。約80%的T3是T4在肝臟等外周組織中轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的；剩下的20%由甲狀腺直接分泌。甲狀腺激素的靶器官反應(yīng)包括增加耗氧量和基礎(chǔ)代謝率，并對(duì)鈣、磷、碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。對(duì)靶器官的影響既基于循環(huán)中的活性T3水平，也基于甲狀腺受體水平。因此脫碘酶的活性對(duì)細(xì)胞內(nèi)T3的產(chǎn)生至關(guān)重要，對(duì)維持正常細(xì)胞活性也至關(guān)重要［5-6］。

2 甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)影響

2.1 甲狀腺發(fā)育和心臟

先天性甲狀腺功能減退（congenital hypothyroidism，CH）的發(fā)生率因遺傳、地理區(qū)域和種族而異。CHD被認(rèn)為是世界上最常見的先天性畸形，占8%～12%，也是與CH相關(guān)畸形中最常見的。在大多數(shù)研究中，心臟異常被認(rèn)為是CH 患者最常見的合并異常，這一事實(shí)使人們提出假設(shè)，在胚胎期心臟和甲狀腺發(fā)育中可能存在一些共同因素［7-8］。

2.2 甲狀腺激素作用的主要靶器官

心臟和心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的主要靶器官，當(dāng)甲狀腺激素水平發(fā)生變化時(shí)，心臟功能發(fā)生顯著變化。甲狀腺激素的非基因組效應(yīng)包括肌動(dòng)蛋白聚合的增強(qiáng)、線粒體呼吸的調(diào)節(jié)、信使RNA 翻譯的影響以及某些蛋白激酶活性的改變。甲狀腺激素基因組效應(yīng)包括對(duì)肌球蛋白相關(guān)ATP酶基因的影響，從而間接影響肌球蛋白鏈的表達(dá)［5］。在生理和病理?xiàng)l件下，甲狀腺激素的轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄作用可能共同調(diào)節(jié)心肌和血管系統(tǒng)的功能［9］。

2.3 T3作用

T3可促進(jìn)蛋白合成，增加心肌β-腎上腺素能受體的數(shù)目和反應(yīng)，增強(qiáng)兒茶酚胺的正性肌力作用［10］；T3 可提高血管平滑肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上Ca2+-ATP 酶活性，促進(jìn)肌漿網(wǎng)對(duì)胞漿中Ca2+的攝取，引起血管平滑肌舒張，降低血管阻力，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心功能，增加心排量，所以肌漿網(wǎng)中Ca2+含量也是心肌細(xì)胞收縮的決定因素［11-12］。

3 正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）

甲狀腺激素通過(guò)調(diào)節(jié)心率、心肌收縮力和全身血管阻力來(lái)影響心臟功能。ESS，又稱非甲狀腺疾病綜合征［13-14］，指在嚴(yán)重急性和/或慢性非甲狀腺疾病或嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中血清甲狀腺激素濃度降低，而促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）正?；蚪档?，臨床上無(wú)甲狀腺功能減退表現(xiàn)的一組綜合征。ESS可能是機(jī)體自我反饋保護(hù)以降低機(jī)體基礎(chǔ)代謝建立的保護(hù)性適應(yīng)機(jī)制［15］。從早期新生兒心臟修復(fù)術(shù)、單心室姑息術(shù)到青少年外科手術(shù)的全部?jī)嚎菩呐K手術(shù)都可以導(dǎo)致ESS［16］。一些心血管疾病主要與低T3 狀態(tài)有關(guān)［17］。與典型甲狀腺功能減退癥不同，低T3綜合征的特征是血清T3降低、T4正常和TSH 水平較低，以及反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine，rT3）水平升高［18］。T3 水平降低的機(jī)制尚未完全闡明，但可能與低溫、血液稀釋和炎癥反應(yīng)介質(zhì)，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6的激活有關(guān)［19］。血清T3 水平的急性耗竭是否與血流動(dòng)力學(xué)性能受損有關(guān)一直是臨床和實(shí)驗(yàn)研究的主題。

4 CPB與甲狀腺激素

CPB 是一種獨(dú)特的組織損傷形式，可引起全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，從而導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的上升。而炎性細(xì)胞因子（特別是IL-6）則主要是通過(guò)抑制T4 向T3 的外周轉(zhuǎn)化，與ESS 的發(fā)生有關(guān)［16］，以血清總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）水平降低和TSH、T4水平正常為特征。有人認(rèn)為CPB 后出現(xiàn)的低心排血量和心血管系統(tǒng)高阻力的組合與甲狀腺功能減退相似，由此推測(cè)可能與上述因素引起的甲狀腺激素代謝改變有關(guān)［20-21］。

5 CH的心臟異常

CH 是新生兒內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的疾病之一。心臟異常是CH 最相關(guān)的畸形，據(jù)報(bào)道，患有CH 的嬰兒發(fā)生先天性心血管畸形的幾率相對(duì)較高，如室間隔缺損、房間隔缺損［21］。

甲狀腺激素缺乏可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能異常，包括左室肥厚、可逆性舒張異常、全身血管阻力增高和收縮反應(yīng)減弱［5］。T3改變心臟各通道的功能特點(diǎn)，細(xì)胞內(nèi)鈣和鉀含量的變化可以增加細(xì)胞的變力性和變時(shí)性。T3 通過(guò)增加收縮期細(xì)胞內(nèi)鈣含量及增強(qiáng)舒張期鈣的清除來(lái)改善新生兒心肌功能，并可能使新生兒心肌恢復(fù)，接近正常功能。

甲狀腺激素除了增加外周血耗氧量，還可直接增加心肌收縮力。T3直接作用于血管平滑肌細(xì)胞，通過(guò)擴(kuò)張外周循環(huán)的小動(dòng)脈來(lái)降低全身血管阻力［9］。

6 碘劑與甲狀腺激素

6.1 碘造影劑與甲狀腺激素

由于在心導(dǎo)管術(shù)中使用碘造影劑（iodic contrast medium，ICM）以及局部使用含碘的防腐劑和敷料，CHD 患兒通常會(huì)接觸過(guò)量的碘，這種超生理劑量的碘暴露對(duì)大多數(shù)甲狀腺功能正常個(gè)體的甲狀腺功能沒(méi)有重大影響，但在易感人群中可能導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂（甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退）［22］。在最近一項(xiàng)兒童接觸碘的病例對(duì)照研究中，25%的嬰兒被診斷為甲狀腺功能減退。Thaker等［23］對(duì)CHD 嬰兒進(jìn)行碘致甲狀腺功能減退的前瞻性研究注意到，暴露于碘的手術(shù)次數(shù)與甲狀腺功能減退癥的發(fā)生密切相關(guān)。在最近的一個(gè)大型病例對(duì)照研究中，Kornelius 等［24］對(duì)臺(tái)灣成人患者暴露于ICM進(jìn)行了6年的隨訪，觀察到2次或2次以上接觸ICM 的患者甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在1項(xiàng)西班牙前瞻性研究中，99例先天性心臟畸形嬰兒中，19 例在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后2 周出現(xiàn)甲狀腺功能減退［25］。即使如此，經(jīng)常接觸多種來(lái)源過(guò)量碘的患兒，其甲狀腺功能減退的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間尚不清楚。研究表明，CHD患兒術(shù)后腎功能受損可能會(huì)阻礙尿碘的清除，可進(jìn)一步增加甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，但是這兩者之間的關(guān)系尚不明確。

6.2 胺碘酮與甲狀腺激素

胺碘酮是一種高碘抗心律失常藥，治療室性和房性快速心律失常有效。胺碘酮中碘含量和結(jié)構(gòu)與甲狀腺激素類似，可引起甲狀腺功能異常［26］。這主要是由于胺碘酮可以抑制T4 向T3 的轉(zhuǎn)化，同時(shí)胺碘酮代謝釋放的碘可以直接抑制甲狀腺功能［27］。

7 治 療

激素治療已被嘗試作為一種積極影響術(shù)后進(jìn)程的方法，如圍手術(shù)期給予皮質(zhì)類固醇可使細(xì)胞膜穩(wěn)定，降低HLA 抗原的上調(diào)，抑制細(xì)胞因子的表達(dá)。甲狀腺激素可調(diào)節(jié)代謝、免疫和心血管功能，并作為一種優(yōu)化劑應(yīng)用在圍手術(shù)期，以抵消甲狀腺激素在CPB后相對(duì)減少引起的不良反應(yīng)［18］。目前許多學(xué)者提出甲狀腺激素的補(bǔ)充治療，但仍有爭(zhēng)議。

T3的使用與改善血流動(dòng)力學(xué)、降低外周血管阻力、增加心輸出量等效應(yīng)有關(guān)，這表明甲狀腺激素替代物具有潛在效用［1］。許多動(dòng)物研究提倡服用T3，認(rèn)為對(duì)心臟有益。在缺血損傷后，補(bǔ)充T3可提高血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括左心室功能［28-31］。Zhang等［32］對(duì)2 歲以下接受CPB 心臟手術(shù)的患兒進(jìn)行了多中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。這項(xiàng)研究假設(shè)T3替代治療是安全的，而且可使術(shù)后臨床結(jié)果顯著改善。他們還發(fā)現(xiàn)，T3替代治療組撤除呼吸機(jī)時(shí)間和治療組之間沒(méi)有差異。但是對(duì)于5 個(gè)月以下的患兒，T3 替代治療組與安慰劑組相比，中位撤機(jī)時(shí)間明顯縮短，并觀察到心臟功能的改善，正性肌力藥物使用減少［31］。在接受CPB心臟手術(shù)的患兒中，術(shù)前口服小劑量甲狀腺激素治療可降低術(shù)后ESS的嚴(yán)重程度，并能防止心肌缺血再灌注損傷。1 項(xiàng)研究也報(bào)道了術(shù)后口服T3 可使術(shù)后撤機(jī)時(shí)間縮短［33］。2018 年Talwar 等［34］證明，口服T4 可提高心臟指數(shù)，此外，還縮短了復(fù)雜CHD患兒手術(shù)后的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 時(shí)間和總住院時(shí)間。Bettendorf 等［35］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)用T3 改善了心肌功能，減少了術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間。由于甲狀腺激素對(duì)生命早期的神經(jīng)發(fā)育很重要，在這一時(shí)期低濃度的甲狀腺激素可能會(huì)影響神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。但是，關(guān)于甲狀腺補(bǔ)充治療早產(chǎn)兒低甲狀腺素血癥的研究未發(fā)現(xiàn)有益效果［36］。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)短暫性低甲狀腺素血癥早產(chǎn)兒與19歲時(shí)的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果無(wú)關(guān)［37］。然而，接受心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的患兒補(bǔ)充T3 并不能改善其長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果［38］。長(zhǎng)期隨訪神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，可能有助于得出明確結(jié)論。

許多患兒在CPB 術(shù)后出現(xiàn)短暫的甲狀腺激素水平下降，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療可以恢復(fù)。2 項(xiàng)針對(duì)兒童的研究表明，TT3 較低的患兒可能更需要干預(yù)［16］。Bettendorf 等［35］報(bào)道，兒童心臟手術(shù)后血清T3 水平低是不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，T3治療能顯著改善心功能，而心功能可能是與預(yù)后最為相關(guān)的因素。

迄今為止，多項(xiàng)關(guān)于甲狀腺激素補(bǔ)充治療的研究中，無(wú)論是給予生理劑量還是短期藥物劑量，均未出現(xiàn)室上性心律失常、心率加快或心肌缺血的報(bào)道［39］。為了使血清T3水平恢復(fù)正常，大多數(shù)研究均采用短期靜脈給藥。雖然短期治療可能有效，但并不能解決與長(zhǎng)期治療相關(guān)的問(wèn)題?？紤]到大部分研究納入患兒為復(fù)雜型CHD，所以不僅要評(píng)估甲狀腺激素替代治療的療效，最重要的是還需評(píng)估其治療的安全性。

8 小結(jié)和展望

對(duì)于預(yù)防性甲狀腺激素替代治療是否能夠降低CHD 患兒術(shù)后病死率、并發(fā)癥發(fā)病率和改善預(yù)后，還需要進(jìn)行充分深入的研究。CHD患兒過(guò)量的ICM接觸以及術(shù)后胺碘酮的使用是否對(duì)甲狀腺功能造成一定影響，對(duì)此也需要進(jìn)一步探討。

由于許多患兒術(shù)后沒(méi)有表現(xiàn)出典型的甲狀腺功能減退癥狀或體征，此類患兒很容易被漏診或誤診［23］，所以定期甲狀腺功能監(jiān)測(cè)可作為臨床治療的常規(guī)項(xiàng)目，成為疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)。此外，調(diào)查兒童圍手術(shù)期甲狀腺功能的研究也需更加關(guān)注長(zhǎng)期的神經(jīng)發(fā)育和生長(zhǎng)發(fā)育變化［35］。