構(gòu)建潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)藥全鏈條干預(yù)策略的思考

沈洪

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種慢性非特異性結(jié)腸炎癥性病變,其發(fā)病原因尚不完全清楚。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀,具有終身性、致殘性的特點。隨著工業(yè)化與全球化的加深,我國UC的發(fā)病率逐年增加,成為臨床上的一個研究熱點。基于中醫(yī)理論,結(jié)合UC發(fā)生發(fā)展特點及研究進展,我們提出“未病防發(fā),早期識別高危人群及誘發(fā)因素，對因干預(yù);既病防變,通過規(guī)范化、精準(zhǔn)化治療誘導(dǎo)疾病深度緩解;瘥后防復(fù),加強慢病管理,防治疾病復(fù)發(fā)及進展”的潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)藥全鏈條干預(yù)策略，以期充分發(fā)揮中醫(yī)藥在UC預(yù)防中的主導(dǎo)作用、治療中的協(xié)同作用以及慢病管理中的核心作用。

1 未病防發(fā),重視高危人群識別與中醫(yī)藥預(yù)防

近年來,全球范圍內(nèi)UC發(fā)病率與患病率逐年增加[1]。有研究顯示,到2030年加拿大約有1%的人口將會罹患炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)。發(fā)展中國家UC的發(fā)病率雖然較發(fā)達國家低,但有數(shù)據(jù)提示其也在逐年增加[2]。近10年來,我國UC發(fā)病率和患病率明顯升高,由此所帶來的醫(yī)療費用和生活影響將會成為巨大的社會負(fù)擔(dān)。因此加強UC高危人群、出現(xiàn)亞臨床腸道炎癥人群及患有原發(fā)性硬化性膽管炎人群的健康管理對降低發(fā)病率、減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有重要意義,中醫(yī)藥應(yīng)發(fā)揮自身優(yōu)勢,在UC預(yù)防中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

1.1 飲食指導(dǎo)

隨著全球化進程,發(fā)展中國家的飲食結(jié)構(gòu)逐漸趨向于西方化。一些回顧性研究顯示,飲食中動物脂肪和糖類占比與UC的發(fā)病率成正相關(guān),而水果和蔬菜的攝入量與UC的發(fā)病率成負(fù)相關(guān)。飲食結(jié)構(gòu)配比失調(diào),以及食品加工中的添加劑[3],使得腸道中正常的菌群結(jié)構(gòu)遭到破壞、腸道黏膜屏障受損,引起腸道免疫反應(yīng)的異常進而誘發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎。有研究顯示,富含ω-6多不飽和脂肪酸的西方飲食,可增加腸炎患病風(fēng)險[4-5],而限制可發(fā)酵碳水化合物[6](Fermentable oligosaccharides,disaccharides,monosaccharides and polyols,FODMAP)攝入或進食富含ω-3脂肪酸飲食[7],可降低UC發(fā)病風(fēng)險。對于高危人群來說,通過改善飲食結(jié)構(gòu),減少動物脂肪、糖類的攝入,恢復(fù)傳統(tǒng)的“五谷為養(yǎng),五果為助,五畜為益,五菜為充”的東方飲食結(jié)構(gòu),可以降低由于飲食失調(diào)所導(dǎo)致的UC發(fā)病風(fēng)險。

1.2 中醫(yī)食療

UC的發(fā)病原因尚不完全清楚,既往研究提示腸道微生態(tài)失衡是UC發(fā)病的一個始動因素[8],通過攝入益生菌維持腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu),可降低UC發(fā)病率,但迄今為止尚未有一種明確的益生菌可用于UC的預(yù)防。1995年格倫·吉布索提出“益生元”的概念,即一些不被宿主消化吸收卻能夠選擇性地促進體內(nèi)有益菌的代謝和增殖,從而改善宿主健康的物質(zhì),被廣泛應(yīng)用于維持腸道健康。越來越多研究顯示,中藥如黃芪[9]、茯苓[10]、靈芝[11]和鐵皮石斛[12]中的植物多糖,陳皮[13]和姜黃[14]中的多酚,山藥[15]、薏苡仁[16]中的天然淀粉具有益生元作用,能改善腸道內(nèi)環(huán)境,維持腸屏障功能,這類藥物多具有藥食同源屬性,可作食療使用。因此對于UC高危人群等可通過攝入具有藥食同源屬性的中藥維持腸道穩(wěn)態(tài)。通過藥膳的形式,改善體質(zhì),如：濕熱偏重者,可用薏苡馬齒莧粥,清腸化濕;脾虛濕重者,選用山藥蓮子粥,健脾止瀉;肝郁脾虛者,可用蓮梅白術(shù)粥,疏肝健脾。也可通過中藥代茶飲調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境,如:濕熱體質(zhì)的人群,可飲用蒲公英茶、金銀花茶;瘀熱體質(zhì)的人群,可飲用山楂槐花茶;脾氣虛體質(zhì)的人群,可飲用薏苡仁蓮子茶;陽虛體質(zhì)的人群,可飲用干姜飲。

1.3 臨床前期的中藥治療

對于出現(xiàn)亞臨床腸道炎癥的人群,自身炎癥免疫反應(yīng)被激活,大便性狀、頻次發(fā)生改變[17],可用中藥干預(yù)治療。根據(jù)腹瀉癥狀特點辨證施治，如：腹瀉、便下黏膩、舌邊齒痕者,可取參苓白術(shù)散健脾益氣,選用黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、炒薏苡仁等;肛門灼熱、舌紅苔黃膩者,可據(jù)葛根芩連湯清腸化濕,給予黃芩、黃連等;平素情緒不暢、腹痛則瀉、瀉后痛減者,可參痛瀉要方調(diào)肝健脾,治以炒白芍、炒白術(shù)、陳皮、防風(fēng)等;先天不足、夾有腎虛者,可酌加益智仁、炒山藥、菟絲子等補腎止瀉之品。

2 既病防變,通過規(guī)范化、精準(zhǔn)化治療達到深度緩解的治療目標(biāo)

對于已經(jīng)出現(xiàn)UC臨床癥狀的患者,應(yīng)積極予以藥物干預(yù),誘導(dǎo)疾病緩解。西醫(yī)常用藥物有5-氨基水楊酸(5-Aminosalicylic acid,5-ASA)、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤(Acetazolamide/6-mercaptopurine,AZA/6-MP)、生物制劑等。雖然西醫(yī)為UC治療提供了較多行之有效的治療手段,但UC患者之間存在著明顯的個體差異，使得仍有大量患者未能達到臨床緩解的治療目標(biāo)[18]。中醫(yī)藥對于UC治療則是在辨證論治的基礎(chǔ)上遣方用藥,與達標(biāo)治療的新策略不謀而合,采用分期、分級、分部治療策略,對輕中度患者的治療具有較好的效果和優(yōu)勢。隨著深度緩解(包括臨床緩解、內(nèi)鏡緩解、組織緩解)和疾病清除新目標(biāo)的提出,對于難治性或重度且對治療應(yīng)答不良的患者,應(yīng)加強中西醫(yī)結(jié)合,發(fā)揮好協(xié)同作用。在生物制劑廣泛應(yīng)用的背景下,深入研究中醫(yī)藥的治療重點和要點,有效藥物和技術(shù),無疑具有十分重要的臨床價值。

2.1 注重規(guī)范化治療

重視中醫(yī)診療的規(guī)范化,2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[19]將UC中醫(yī)辨證分為大腸濕熱證、熱毒熾盛證、脾虛濕蘊證、寒熱錯雜證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證和陰血虧虛證7個主要證型。其病機要點：活動期多為濕熱蘊腸,氣血不調(diào),甚者出現(xiàn)熱毒蘊結(jié),絡(luò)損血溢,多為實證;緩解期多為脾虛濕戀,運化失常,多屬虛實夾雜。臨床上根據(jù)疾病的分期結(jié)合辨證分型予以相應(yīng)處理：大腸濕熱者治當(dāng)清腸化濕,調(diào)氣行血,方用芍藥湯加減;熱毒熾盛者治當(dāng)清熱祛濕,涼血解毒，方用白頭翁湯;脾虛濕蘊者治當(dāng)益氣健脾,化濕和中,選用參苓白術(shù)散加減;寒熱錯雜者治當(dāng)溫中補虛,清熱化濕,方用烏梅丸加減;肝郁脾虛者宜扶土抑木,調(diào)氣和中,可選用痛瀉要方和四逆散加減;脾腎陽虛者治當(dāng)健脾補腎,溫陽化濕,方用附子理中丸合四神丸;陰血虧虛者治當(dāng)滋陰清腸,益氣養(yǎng)血，方用駐車丸合四物湯加減。

2.2 實施精準(zhǔn)化治療

UC以結(jié)直腸黏膜免疫炎癥損傷為主要表現(xiàn),同時伴有腸外的全身性炎癥反應(yīng)。中醫(yī)藥的整體觀和復(fù)法復(fù)方的治療方法,符合UC的治療需求,通過多靶點的作用,達到調(diào)節(jié)免疫、控制炎癥、修復(fù)黏膜的目的。在具體實施時,要針對患者的個體差異,綜合應(yīng)用分期辨證、整體調(diào)節(jié)、分病變部位給藥等方法,實現(xiàn)精準(zhǔn)化治療,以提高臨床療效。如對于直腸型或左半結(jié)腸型活動期的患者,采用中藥灌腸治療,使藥物直接作用于腸道黏膜,通過藥物的有機配伍,充分發(fā)揮中藥有效成分調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥的作用(如苦參、黃柏、青黛),保護黏膜,促進潰瘍愈合的作用(如白及、地榆、五倍子等)。如出血較重者,酌加參三七、血竭化瘀止血;膿液較多者,聯(lián)用石菖蒲、敗醬草等化濁排膿。對于廣泛結(jié)腸病變者,采用中藥口服灌腸聯(lián)合治療?？诜幬镆浞挚紤]患者的寒熱虛實主次和體質(zhì)特征,飲食嗜好和不同病理階段,發(fā)揮中藥可扶正祛邪,平調(diào)寒熱的優(yōu)勢,以快速緩解病情。對于伴有腸外表現(xiàn)的患者既要靶向黏膜的深度愈合,也要注重對腸外表現(xiàn)的處理,在辨證論治基礎(chǔ)上,酌加針對腸外表現(xiàn)的中藥,或配合中醫(yī)外治法。在疾病緩解期,可斟酌采取間隔給予口服或灌腸中藥,既可有效維持緩解,又能節(jié)約醫(yī)療費用。

近年來的研究揭示了中醫(yī)藥治療UC的療效機制,表明中藥復(fù)方、單味中藥或中藥活性成分具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、促進干細(xì)胞增殖、改善高凝狀態(tài)及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等作用。如清腸化濕方可減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)、抑制巨噬細(xì)胞趨化,減少NF-κB入核、降低TLR4表達,減少IL-8分泌[20]。健脾補腎、清腸化濕方促進間充質(zhì)干細(xì)胞向腸潰瘍部位遷移分化,增加杯狀細(xì)胞數(shù)量，促進黏蛋白MUC2分泌,進而促進黏膜修復(fù)[21-23]。清腸化濕方通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸及膽汁酸代謝,維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[24]。黃芩苷通過PI3K/AKT信號通路抑制腸道免疫反應(yīng),降低結(jié)腸COX-2、β-catenin、Caspase-9、FasL的表達水平,從而減少結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡[25-26]。黃芩苷對腸道微生態(tài)也具有良好調(diào)節(jié)作用,通過恢復(fù)產(chǎn)短鏈脂肪酸菌,增加腸炎小鼠結(jié)腸內(nèi)短鏈脂肪酸含量,調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡,進而發(fā)揮治療作用[27]。小檗堿能夠通過抑制IL-6/STAT3/NF-κB信號通路降低結(jié)腸炎癥,進而起到治療UC作用[28]。

2.3 深化中西醫(yī)結(jié)合治療

鑒于UC病情的復(fù)雜性、進展性和難治性,中西醫(yī)結(jié)合是臨床治療最為常用的模式。應(yīng)通過藥物的合理組合和給藥方式互補等,提高臨床療效、節(jié)約醫(yī)療資源、實現(xiàn)深度緩解目標(biāo)[29]。

對于中度活動期患者,在使用5-ASA控制腸道炎癥的基礎(chǔ)上,根據(jù)患者不同證型,或聯(lián)合清熱化濕、斂瘍生肌藥,促進黏膜愈合;或聯(lián)合涼血化瘀藥,快速緩解膿血便;或聯(lián)合健脾益氣藥,重建腸道功能,改善營養(yǎng)狀況。課題組前期完成的一項多中心隨機雙盲對照試驗研究,將119例中重度UC患者,分為試驗組(60例)和對照組(59例),分別予5-ASA+清腸化濕顆粒和5-ASA+清腸化濕顆粒劑模擬劑。結(jié)果顯示,試驗組與對照組的臨床緩解分別為31.48%、12.50%(P<0.05),腸黏膜愈合率分別為48.15%、18.75%(P<0.01)[30]。另一項納入355例UC患者的多中心隨機雙盲雙模擬對照臨床試驗,系統(tǒng)評價了虎地腸溶膠囊聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療活動期UC的有效性和安全性。中藥組予虎地腸溶膠囊+美沙拉嗪腸溶片模擬劑,陽性對照組予虎地腸溶模擬劑+美沙拉嗪腸溶片,聯(lián)合用藥組予虎地腸溶膠囊+美沙拉嗪腸溶片,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組中醫(yī)證候療效明顯高于陽性對照組(95.58%vs84.62%,P=0.001 4),3組臨床有效率分別為58.00%、58.82%、82.46%(P=0.008 5),臨床緩解率分別為32.00%、28.30%、54.55%(P=0.023 9)。中西醫(yī)聯(lián)合用藥明顯促進疾病緩解,對膿血便、里急后重、肛門灼熱、小便短赤等臨床癥狀有改善作用(P<0.05)[31]。對于重度UC患者和難治性UC患者,可通過中藥與免疫抑制劑聯(lián)用的方式替代生物制劑,從而降低治療費用;或通過中藥聯(lián)合5-ASA替代糖皮質(zhì)激素,以減少其副作用。本團隊前期通過一項臨床試驗觀察中藥對激素依賴型UC患者的作用,結(jié)果顯示,在美沙拉嗪聯(lián)合潑尼松治療基礎(chǔ)上,分別給予中藥口服方聯(lián)合中藥灌腸或硫唑嘌呤片治療,結(jié)果顯示2組無激素緩解率分別為40.0%和36.7%,臨床有效率為85%和76.7%(P>0.05),說明中藥口服方聯(lián)合中藥灌腸療效非劣效于硫唑嘌呤,且不良反應(yīng)低[32]。對于直腸型和左半結(jié)腸型UC患者,可采用中藥口服聯(lián)合西藥灌腸或栓劑治療,或予以西藥口服聯(lián)合中藥灌腸,誘導(dǎo)臨床緩解,促進黏膜深度愈合,以實現(xiàn)療效和費用的最優(yōu)化。在一項多中心隨機對照非劣效性研究中,將204例輕、中度UC患者分為試驗組(111例)和對照組(93例),其中試驗組予以中藥分期序貫治療(清腸化濕方湯劑口服、灌腸方灌腸及清腸方湯劑口服),對照組予以美沙拉嗪腸溶片,結(jié)果顯示試驗組和對照組癥狀總有效率分別為87.4%、84.9%(P<0.05),其中對腹脹和腹痛的改善早于西藥對照組[33]。

3 瘥后防復(fù),從維持緩解,提高生存質(zhì)量到疾病清除

UC是一種慢性遷延性疾病,病情反復(fù)可發(fā)生癌變,因此開展科普宣教活動,做好慢病管理對控制病情和維持緩解至關(guān)重要?；颊?、醫(yī)生及醫(yī)院應(yīng)充分利用現(xiàn)今網(wǎng)絡(luò)數(shù)字化這一資源和先進技術(shù),發(fā)揮自媒體和網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)優(yōu)勢,三方聯(lián)動,共筑抵御疾病的防線。

3.1 開展宣教活動,指導(dǎo)日常生活

醫(yī)生應(yīng)充分利用現(xiàn)代媒體自主性和交互性特點,通過多種途徑開展宣教活動,拓寬醫(yī)患溝通途徑,指導(dǎo)患者日常生活。①編寫患者健康手冊。由專科醫(yī)生采用通俗易懂的語言文字編寫健康手冊,指導(dǎo)患者日常生活,提高患者對疾病的認(rèn)識。②開展線下或線上健康宣教活動。?？漆t(yī)生根據(jù)臨床收集到的相關(guān)信息及患者關(guān)心的問題,以專家講座及健康咨詢等形式解答患者的疑問,為患者提供健康指導(dǎo)。③提供心理咨詢服務(wù)。UC病程較長,患者常伴隨焦慮抑郁狀態(tài),消化醫(yī)生可通過與心理?？漆t(yī)生協(xié)作,為患者提供心理疏導(dǎo)服務(wù)。④制定患者生活日志。生活日志由專科醫(yī)生制定,包含服藥、飲食、癥狀和情志等信息,鼓勵患者記錄每日信息,總結(jié)自身發(fā)病規(guī)律,在今后日常生活中予以規(guī)避,防治疾病復(fù)發(fā)和進展。

3.2 規(guī)范緩解期用藥,維持疾病穩(wěn)定

由于UC具有終身性、反復(fù)性特征,緩解期患者雖然病癥不顯,但腸道炎癥持續(xù)存在,仍需規(guī)范治療。緩解期治療側(cè)重于調(diào)理五臟功能,重建腸道功能,防止疾病復(fù)發(fā),提高生存質(zhì)量。脾腎兩虛是本病發(fā)生和遷延的內(nèi)因,所以緩解期首重健脾益氣,補腎固本,同時由于濕熱“伏邪”的存在,治療時應(yīng)酌加清腸化濕藥,病程日久,肺、肝兩臟受累,臨證時當(dāng)理肺化痰和疏肝解郁。對于緩解期患者,在維持疾病穩(wěn)定的基礎(chǔ)上,可轉(zhuǎn)變用藥方式或用藥頻次,改善患者生活質(zhì)量。亦可參照臨床前期中醫(yī)食療方案,辨證施膳。

3.3 強化醫(yī)院管理,構(gòu)建慢病管理平臺

中醫(yī)強調(diào)整體化、動態(tài)化診療,網(wǎng)絡(luò)數(shù)字化平臺為其提供強大技術(shù)支持,醫(yī)院層面可利用網(wǎng)絡(luò)平臺加強對疾病的管理。如通過構(gòu)建UC慢性管理平臺,為每一位患者建立專屬健康檔案,將患者每次就診記錄導(dǎo)入到慢病管理平臺,形成病情變化時間軸,動態(tài)觀察患者疾病不同時期臨床表現(xiàn)、腸道功能、理化指標(biāo)及用藥情況?；诰W(wǎng)絡(luò)平臺,既可對患者進行定期隨訪,督促其進行規(guī)范化治療;又可總結(jié)UC疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律,發(fā)現(xiàn)其潛在疾病診斷靶標(biāo),以更好地指導(dǎo)臨床。

總之,隨著UC治療目標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)椤案纳萍膊∽匀徊〕蹋苊庵職埿浴?中醫(yī)藥應(yīng)結(jié)合自身特點,充分發(fā)揮其在UC不同階段的作用:臨床前期的預(yù)防發(fā)病作用,臨床期的協(xié)同治療作用及慢性遷延期的維持緩解作用。為此,中醫(yī)藥治療UC應(yīng)借鑒現(xiàn)代科學(xué)研究最新成果及技術(shù)手段,以開放包容的方式促進中醫(yī)藥與其他學(xué)科交叉合作,從而形成中醫(yī)藥防治UC全鏈條模式。