蟲草菌粉抗T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化研究進(jìn)展

賈金虎 周勤

甘肅省定西市第二人民醫(yī)院，定西市 743000

【提要】 以人工發(fā)酵技術(shù)提取而來的蟲草菌粉具有和天然蟲草相似的藥理價值，因其價格相對低廉、可大量生產(chǎn)，被用來治療多種免疫調(diào)節(jié)性疾病及炎癥性疾病，具有廣闊的開發(fā)利用價值。蟲草菌粉具有廣泛的抗氧化、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)等藥理功能，能通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞增殖、維持Th1 Th2動態(tài)平衡、控制炎性因子分泌以及激活、調(diào)控膠原蛋白平衡、抑制肌成纖維細(xì)胞增生等多種途徑，在肺間質(zhì)纖維化患者的治療中發(fā)揮重要作用。本文就蟲草菌粉治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的作用機制及最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

冬蟲夏草是中藥類麥角菌科植物冬蟲夏草菌的子座及寄主蝙蛾科昆蟲蝙蝠蛾等的幼蟲尸體的復(fù)合體，多生長在青藏高原及云貴高原等高寒地區(qū)，具有補虛、益精、潤肺化痰等多種藥效，是中草藥中的名貴稀有藥材，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草具有寬泛的抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、延緩衰老等多種藥理價值，但隨著自然環(huán)境的退化及人為過度開采，天然蟲草越來越稀少，無法滿足臨床治療需要。近年來，以人工發(fā)酵技術(shù)提取而來的蟲草菌粉具有和天然蟲草相似的藥理價值，因其價格相對低廉、可大量生產(chǎn)，被用來治療多種免疫調(diào)節(jié)性疾病及炎癥性疾病，具有廣闊的開發(fā)利用價值。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是呼吸系統(tǒng)較為常見的疾病之一，發(fā)病機制復(fù)雜，患者預(yù)后極差，病死率高，而目前臨床缺乏特別有效的治療手段。IPF發(fā)病率在西方發(fā)達(dá)國家為6.8/10萬～10.3/10萬，患者的平均生存時間為2.5～3.5年，5年生存者不足20%[1]。吸煙、環(huán)境暴露、微生物感染、胃食管反流、遺傳因素均是IPF發(fā)生的誘因[2]，涉及多種細(xì)胞參與、炎性細(xì)胞因子激活及基因表達(dá)、T淋巴細(xì)胞增殖活化、Th1 Th2動態(tài)失衡、肺膠原蛋白代謝失衡、肌成纖維細(xì)胞增生等眾多環(huán)節(jié)，而炎性細(xì)胞因子在其發(fā)病機制中扮演了重要角色， T淋巴細(xì)胞亞群介導(dǎo)的免疫功能紊亂被認(rèn)為是激活、放大炎性細(xì)胞因子作用的主要途徑，或可能是IPF發(fā)生、發(fā)展的啟動環(huán)節(jié)；炎癥反應(yīng)所致的肺組織過度修復(fù)、膠原蛋白代謝失衡、肌成纖維細(xì)胞增生被認(rèn)為是IPF發(fā)生、發(fā)展的必由之路[3-4]。目前臨床應(yīng)用的抗肺間質(zhì)纖維化靶向藥物價格昂貴，不良反應(yīng)較多，療效不盡人意。近年來研究發(fā)現(xiàn)，蟲草菌粉具有可調(diào)控肺間質(zhì)纖維化患者的炎性因子分泌、調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和體液免疫、維持肺膠原蛋白代謝的平衡、抑制肌成纖維細(xì)胞增生等多種藥理作用[5]。本文就蟲草菌粉治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的作用機制及最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 蟲草菌粉的生物活性

蟲草菌粉是一種從新鮮蟲體內(nèi)提取并經(jīng)過發(fā)酵培養(yǎng)的菌絲干燥粉末，具有和新鮮蟲草相似的藥理活性。核苷類、多糖類、甾醇類、氨基酸等四類物質(zhì)被認(rèn)為是蟲草菌粉的主要藥理成分，也是其本身主要的化學(xué)成分[6-7]。多糖類的主要成分蟲草多糖含量較高，是天然蟲體及菌絲體分離培養(yǎng)得到的有效活性物質(zhì)，是蟲草菌粉的主要活性成分之一。研究表明，蟲草多糖是蟲草菌粉及天然蟲草發(fā)揮抗腫瘤、抗氧化、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的主要成分，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、激活NF-κB途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能進(jìn)而觸發(fā)人體免疫應(yīng)答。蟲草多糖還具有顯著的抗氧化作用，并可調(diào)節(jié)IL-4、IL-5和IL-17等細(xì)胞因子的分泌。此外，多糖類成分蟲草素在天然蟲草子實體內(nèi)和人工發(fā)酵菌絲體內(nèi)含量相當(dāng)，還可通過促使NF-κB依賴性炎癥反應(yīng)的失活來抑制炎癥反應(yīng)，具有極高的藥理價值。甾醇類是蟲草菌粉的另一重要成分，是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的重要天然活性物質(zhì)，可以增強人體免疫功能，具有明顯的抗菌、抗炎、抗腫瘤作用；活性物質(zhì)核苷類D-甘露醇、腺嘌呤等對單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞有刺激活化作用[8-11]。

2 蟲草菌粉治療T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IPF的作用機制

IPF的發(fā)病機制極其復(fù)雜，免疫系統(tǒng)在其發(fā)生發(fā)展中，從誘發(fā)因素到疾病的發(fā)生，在人體蛋白質(zhì)的表達(dá)、免疫系統(tǒng)及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控、肺間質(zhì)纖維化的病理演變等過程中均扮演著極其重要的角色。也就是說，多種原因主導(dǎo)的免疫功能紊亂可能是IPF發(fā)生、發(fā)展的本質(zhì)，炎性細(xì)胞因子的大量分泌、激活并誘發(fā)炎癥反應(yīng)是IPF啟動的關(guān)鍵[12-14]。T淋巴細(xì)胞來源于機體骨髓淋巴干細(xì)胞，發(fā)育成熟定存于人體胸腺內(nèi)，通過淋巴管道及血液分布于全身的免疫器官及免疫組織中，具有多種生物學(xué)功能，可直接殺傷人體靶細(xì)胞、抑制或輔助B細(xì)胞功能，是免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，在人體抗感染中發(fā)揮著重要作用。T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)人體細(xì)胞免疫功能，是人體免疫細(xì)胞中數(shù)量最多、功能最為復(fù)雜的細(xì)胞，一方面其可以直接殺傷靶細(xì)胞、破壞細(xì)胞膜；另一方面，可通過釋放淋巴細(xì)胞及部分抗炎因子，使免疫反應(yīng)擴大化[15]。近年來，眾多研究結(jié)果顯示，T淋巴細(xì)胞亞群及其誘發(fā)分泌的多種炎性細(xì)胞因子在IPF的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著主要作用，而T淋巴細(xì)胞功能和數(shù)量的異常在IPF發(fā)病中表現(xiàn)出不同的生物學(xué)效能，IPF的發(fā)生發(fā)展主要通過Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞四個亞群來實現(xiàn)[16-18]。Th1細(xì)胞是Th0細(xì)胞在IL-12、IFN-γ等炎性因子作用下分化而來的CD4+T細(xì)胞亞群，主要參與IL-2、IFN-γ、TNF-β等炎性因子的分泌調(diào)節(jié)，具有人體免疫應(yīng)答、誘發(fā)遲發(fā)型過敏反應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng)[1]。Th2細(xì)胞是在IL-4作用下分化而成的免疫應(yīng)答細(xì)胞，是IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等眾多炎性因子分泌的靶器官，是體液免疫的主要細(xì)胞，具有促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖并產(chǎn)生免疫球蛋白以及促進(jìn)肺間質(zhì)纖維化作用。Mia等[19]報道，在IPF患者中，Th2水平明顯增高，Th1水平明顯降低，因此認(rèn)為Th2具有促進(jìn)肺間質(zhì)纖維化作用，而Th1對IPF的發(fā)生發(fā)展具有保護(hù)作用，可能與來源于其分泌的炎性因子IFN-γ對成纖維細(xì)胞的抑制作用有關(guān)。Judd等[20]報道，IFN-γ/IL4(Th1/Th2)水平的高低與IPF患者的預(yù)后呈正相關(guān)，可作為反映IPF患者預(yù)后的重要指標(biāo)，認(rèn)為Th1/Th2失衡可能是IPF啟動的途徑。Th17是在CD4+T淋巴細(xì)胞亞群中新發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞，受Th1、Th2及多種細(xì)胞因子的調(diào)控，其中TNF-α、TNFβ、TGF-β、IL-23和 IL-21可促進(jìn)其分化，而IFN-γ 、IL-2等可抑制其分化[21]。動物實驗發(fā)現(xiàn)[19]，TGF-β1與Th17細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)，TGF-β1誘導(dǎo)的Th17高水平表達(dá)可導(dǎo)致大鼠肺成纖維細(xì)胞增生、肺間質(zhì)纖維化、免疫功能紊亂，甚至可誘發(fā)其他免疫性疾病，而抑制此通道的治療被證實具有一定的抗肺纖維化作用。

TNF-β可以促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌，通過刺激成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)膠原蛋白沉積、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解等途徑促進(jìn)纖維化的發(fā)生。因此IPF發(fā)生的本質(zhì)是機體免疫功能紊亂，Th1 Th2失衡，Th2主導(dǎo)的免疫應(yīng)答啟動一系列炎性因子參與的慢性炎癥反應(yīng)，最終引起肺組織過度修復(fù)、成纖維細(xì)胞增生，肺組織纖維化。Treg細(xì)胞是一種負(fù)性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，其實質(zhì)是CD4及CD25免疫淋巴細(xì)胞。Treg細(xì)胞受IL-2及 TGF-β等因子的調(diào)控，在合成后分泌IL-10、TGF-β等炎性因子，正常水平的Treg細(xì)胞維持人體的免疫平衡，不引起嚴(yán)重的抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致機體出現(xiàn)免疫性疾病。Thickett等[22]報道，IPF患者血清中的Treg細(xì)胞水平明顯低于非IPF患者，因此認(rèn)為Treg細(xì)胞水平低下是誘發(fā)人體出現(xiàn)過度免疫反應(yīng)及炎癥性疾病的重要途徑。一些研究結(jié)果[23-25]顯示，蟲草菌粉對大鼠的肺間質(zhì)纖維化具有明顯改善作用，可提高大鼠血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，發(fā)揮顯著的抗氧化作用，減輕已經(jīng)發(fā)生纖維化的肺組織的損傷；蟲草菌粉還可調(diào)控膠原蛋白失衡引起的肺間質(zhì)纖維化，通過抑制TGF-β1 mRNA 的表達(dá)，干擾TGF-β-smads信號通路對靶基因的激活來實現(xiàn)減少膠原蛋白沉積，抑制肺間質(zhì)纖維化。

炎性因子在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色，肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生正是由于一系列誘因觸發(fā)炎性因子分泌、放大、激活炎癥反應(yīng)，致使人體免疫機制失衡，進(jìn)而引發(fā)以炎癥反應(yīng)為病理基礎(chǔ)、肺間質(zhì)增生為病理表現(xiàn)的疾病。動物實驗[26]發(fā)現(xiàn)，蟲草菌粉的主要成分蟲草多糖能促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子IFN-γ的分泌，增強T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的生物活性，降低炎性細(xì)胞因子水平，減緩炎癥反應(yīng)，抑制肺間質(zhì)纖維化的啟動。蟲草多糖能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)IL-2分泌，抑制IL-4分泌，促進(jìn)Th1細(xì)胞亞群生成，抑制Th2細(xì)胞亞群生成，抑制肺間質(zhì)纖維化[27-28]。因此，蟲草菌粉對肺間質(zhì)纖維化的治療作用，不僅體現(xiàn)在其維持Th1 Th2細(xì)胞亞群的動態(tài)平衡，抑制肺間質(zhì)纖維化炎癥反應(yīng)的啟動；更重要的是其在肺間質(zhì)纖維化啟動后，可通過激活多種免疫細(xì)胞的活性、抑制多種炎性因子的分泌減輕炎癥反應(yīng)、抑制膠原蛋白沉積及成纖維細(xì)胞增生等多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用。

3 結(jié) 語

蟲草菌粉的多種生物活性成分能通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖，增強NK細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞的活性及功能，減少或避免炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)IL2、TGF-β1、IFN-γ、TNF-α等分泌，維持Th1 Th2動態(tài)平衡，抑制膠原蛋白沉積、抑制成纖維細(xì)胞增生等多中途徑或環(huán)節(jié)發(fā)揮抗肺間質(zhì)纖維化作用。蟲草菌粉治療可作為防治肺間質(zhì)纖維化的一條新思路；蟲草菌粉價格低廉，不良反應(yīng)較少，具有廣闊的開發(fā)利用價值。