糖尿病與常見食管疾病相關(guān)性的研究進展

周明華 鄭世華 樊發(fā)超

由于城市化、老齡化和生活方式的改變以及肥胖癥發(fā)病率的上升，糖尿病的患病率逐年升高，至2045年，全球糖尿病患病人數(shù)預計將會增至6.289億[1]。糖尿病是一個累及多系統(tǒng)的疾病，其中消化系統(tǒng)是受糖尿病影響的主要系統(tǒng)之一，近75%的糖尿病患者存在某種長期的胃腸道癥狀，尤其是在血糖控制不佳或伴有其他并發(fā)癥時[2]，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。在糖尿病性胃腸道疾病的相關(guān)研究中關(guān)于食管疾病的報道較少，但與胃輕癱相比，其發(fā)病率更高[3]。此外，有研究指出糖尿病被認為可能是Barrett食管進展的獨立危險因素[4]，且某些降糖藥物(如磺脲類、胰島素等)可能增加食管癌的發(fā)生風險，提示應關(guān)注糖尿病相關(guān)性食管損害，而大部分患者早期無明顯臨床表現(xiàn)，易被忽視。因此，糖尿病患者早期行食管相關(guān)性檢查并進行積極早期治療，可有效改善預后。

一、發(fā)病機制

糖尿病性食管疾病的發(fā)病機制一般包含以下幾個方面：(1)高血糖：高血糖使得食管蠕動波的持續(xù)時間明顯升高，而蠕動速度則相對降低，從而影響食管動力[5]。(2)自主神經(jīng)損害：有學者認為，神經(jīng)細胞缺乏胰島素受體，在高血糖狀態(tài)下，胃腸神經(jīng)與迷走神經(jīng)存在“葡萄糖中毒”可能，神經(jīng)軸索退化縮小呈節(jié)段性脫髓鞘病變，導致自主神經(jīng)損害[6]。(3)生物力學改變：慢性高糖狀態(tài)下，糖基化終末產(chǎn)物沉積致使食管蛋白基質(zhì)發(fā)生改變[8]，導致食道的生物力學特性重塑和改變，如食道擴張受限及強直[7]。(4)精神心理因素：糖尿病是一種慢性進行性綜合征，通常與多種精神疾病相關(guān)。伴有心理障礙的糖尿病患者出現(xiàn)消化道癥狀的概率更高[9]。Clouse等[10]研究表明，近87%的糖尿病患者患有食管運動障礙，而精神心理因素是其主要的原因之一。(5)降糖藥物使用：糖尿病患者需長期服用降糖藥物，常用藥物如二甲雙胍最常見的不良反應是胃腸道異常，包括惡心、嘔吐等，反復嘔吐導致大量胃酸對食道黏膜造成損傷。丁顯飛等[13]研究表明，二甲雙胍可能通過下調(diào)雷帕霉素靶蛋白下游通路中4EBP1和S6K1 mRNA的表達抑制人食管腺癌KYSE450的增殖，從而抑制食管腺癌的發(fā)生。而磺脲類藥物、胰島素等則可能增加食管癌的發(fā)生風險[11,14-15]。

二、糖尿病與食管疾病

1.食管運動障礙

糖尿病患者中，食管運動障礙的發(fā)生率約為58%～63%，明顯高于胃輕癱(13%)，但僅有15%的患者存在臨床癥狀，主要表現(xiàn)為燒心和吞咽困難[3]，大多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，因此食管功能檢測對糖尿病患者食管運動障礙的早期診斷至關(guān)重要。目前，國內(nèi)外關(guān)于食管功能的檢測方法中，以多通道腔內(nèi)阻抗和高分辨率測壓較為常見。多通道腔內(nèi)阻抗與測壓法結(jié)合使用時，可用于食道功能測試，此外，與pH值測量相結(jié)合可以區(qū)分酸和非酸回流。高分率辨率測壓(HRM)可輸出彩色三維時空圖像，能夠反映36個通道平均壓力水平，從而能更直觀、動態(tài)地反映食管壓力情況，顯示食管體部各段情況及運動過程，可以檢測到咽喉部至胃的全部壓力值，并且采用了“地形圖顯像模式”，使食管動力檢測更直觀、更細致。HRM具有定位準確、檢查便捷、漏診率低、準確性高等特點[19-20]。

目前，國內(nèi)外關(guān)于糖尿病食管動力障礙的藥物治療證據(jù)有限，主要通過飲食調(diào)節(jié)、促胃腸動力藥物和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的使用等來實現(xiàn)個體化治療[5]；其中，促胃腸動力藥物在臨床使用中相對較多，如多巴胺受體拮抗劑、5-羥色胺(5-HT)受體激動劑、胃動素激動劑(MA)等。甲氧氯普胺和多潘立酮作為最常見的多巴胺受體拮抗劑，通過選擇性阻斷多巴胺受體，產(chǎn)生促運動作用，引起胃竇壓力、胃張力、胃竇收縮和十二指腸前運動活動增加，由于此類藥物存在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響(如嗜睡、運動障礙、錐體外系癥狀、高泌乳素血癥等)，因此需要謹慎使用[5]。5-HT受體激動劑(如莫沙必利、西沙必利、普蘆卡必利等)與腸肌間神經(jīng)叢5-HT受體結(jié)合后，通過增加膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而促進食道蠕動[21]。研究結(jié)果顯示，莫沙必利可增強食管繼發(fā)性蠕動的機械敏感性，通過對5-HT4受體的高度親和力和特異性，使肌間神經(jīng)叢神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿，直接促進食管運動，并減少胃食管反流，使靜息狀況下的食管下段括約肌壓力升高，從而改善胃食管反流病(GERD)患者食管蠕動[22]。

2.胃食管反流

GERD是由于食管賁門抗反流機制的減弱而導致胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起的不適和(或)并發(fā)癥，典型癥狀為胃灼熱和反酸，部分患者還存在食管外表現(xiàn)，如咳嗽、咽炎等。目前有學者認為糖尿病會導致免疫功能下降、血管病變及自主神經(jīng)病變，從而影響胃食管運動功能，因此2型糖尿病患者合并GERD的風險更高[23]。與其他因素相關(guān)性GERD相同，胃鏡檢查、食管測壓和食管24小時pH監(jiān)測是診斷糖尿病合并GERD的主要方法。PPI是目前用于GERD的最佳藥物，并且適用于糖尿病患者。由于PPI具有功效好，安全性高的特點，在臨床治療過程中常會存在超療程、超劑量及超適應證等不合理的用藥情況[24-25]。然而PPI與微量營養(yǎng)素吸收、骨礦物質(zhì)密度、癡呆和心血管不良事件之間的關(guān)系仍然存在爭議[26]。一項病例對照研究結(jié)果顯示，與非糖尿病患者相比，近30%使用二甲雙胍的糖尿病者存在維生素B12缺乏，其中二甲雙胍治療和同時使用PPI發(fā)生維生素B12缺乏的幾率更高[26]。即使某些關(guān)聯(lián)仍存在爭議，但糖尿病合并GERD患者的PPI使用應個體化，建議短期使用并監(jiān)測其潛在不良反應。同樣，生活方式改變對糖尿病合并GERD的治療是有效的，如在進食3小時之后上床入睡，并抬高床頭，可有效緩解燒心、反酸等癥狀。[5]。

3.Barrett食管與食管腺癌

2型糖尿病常以高胰島素血癥為特征，并與各種惡性腫瘤(包括肝、胰腺、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸直腸、乳房和膀胱的惡性腫瘤)的較高風險相關(guān)[14]。糖尿病與食管癌的相關(guān)性研究相對較少，Barrett食管是食管腺癌唯一已知的潛在前體，美國一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)Barrett食管患者發(fā)生食道腺癌的風險是普通人群的20～55倍[27]。很少有研究評估糖尿病與Barrett食管之間的聯(lián)系，且研究結(jié)果不一致。英國一項臨床研究結(jié)果顯示，幾乎沒有證據(jù)表明糖尿病和Barrett食管之間存在關(guān)聯(lián)28]；而另一項研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，糖尿病與Barrett食管的風險增加有關(guān)[29]。一項大型匯總研究結(jié)果顯示，糖尿病與食管腺癌風險增加有關(guān)，而與Barrett食管無關(guān)，但糖尿病可能會增加Barrett食管演變?yōu)橄侔┑娘L險，且主要限于具有反流癥狀的個體[30]。因此，對于糖尿病患者，尤其是存在胃食管反流癥狀的老年患者，早期行內(nèi)鏡檢查明確是否存在食管病變至關(guān)重要。

4.食管感染

食管念珠菌病是最常見的感染性食管炎。糖尿病患者的免疫力下降，長期高血糖狀態(tài)使食管黏膜保護屏障減弱以及食管損傷，易并發(fā)感染性疾病如肺結(jié)核等其他消耗性疾病，再加上廣譜抗生素的長期應用造成菌群失調(diào)，更易并發(fā)真菌感染[31]，臨床癥狀主要表現(xiàn)為吞咽疼痛、吞咽困難和胸骨后疼痛感。內(nèi)窺鏡檢查是念珠菌性食管炎的首選診斷方法，食管黏膜的直接可視化可確認是否有白色斑塊或滲出液粘附在黏膜上，并且難以用水沖洗掉，有時可能出現(xiàn)黏膜破裂或潰瘍，需對食管黏膜進行活檢或沖刷以確診[32]。食管念珠菌病通常對抗真菌治療的反應良好。與口咽念珠菌病相比，食管念珠菌病通常是全身性而非局部治療。治療食管念珠菌病最常用的藥物是全身性抗真菌藥物，如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，對于可能無法耐受口服藥物的患者可靜脈給藥[31]。除積極有效的抗真菌治療外，基礎(chǔ)疾病的治療也十分重要，應積極控制血糖，及時糾正脫水、電解質(zhì)紊亂和酸中毒，改善患者一般狀況，提高機體免疫功能。

三、小結(jié)

糖尿病通過多種機制影響食道功能，并在疾病的各個階段誘導形態(tài)、感覺和運動改變，對患有長期進展性糖尿病、糖尿病血管病變、或糖尿病神經(jīng)病變的患者有意識地行食管內(nèi)鏡檢查以及食管測壓，必要時可行食管組織活檢，以明確診斷。而適當?shù)难强刂瓶梢匝泳徥车拦δ苷系K的發(fā)生和發(fā)展，改善糖尿病患者的生活質(zhì)量，并可進一步預防食管癌的發(fā)生。