以胸腔積液腺苷脫氨酶升高為特征的原發(fā)性肺彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤一例

郝興亮 紀(jì)艷榮 張建 李霜 王瑩瑩 高苒

患者，男，78歲，因“咳嗽、憋氣伴胸痛45天”于2016年11月30日入院?；颊?5天前受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳白粘痰，無咯血或痰中帶血，伴有胸悶氣促，無喘鳴，有左側(cè)胸痛，深呼吸及咳嗽時疼痛加重，未進(jìn)行診療。入院前1個月在外院行肺部CT檢查考慮左肺胸腔積液及肺不張，給予莫西沙星抗炎治療，同時行胸腔穿刺引流出淡黃色胸腔積液200 ml，胸腔積液常規(guī)檢查示：李凡它試驗(yàn)弱陽性，白細(xì)胞計數(shù)567×106/L,單核細(xì)胞占97%，多核細(xì)胞占3%；胸腔積液生化腺苷脫氨酶(ADA)50.6 U/L(4～24 U/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，葡萄糖8.1 mmol/L(3.9～6.2 mmol/L)，白蛋白32.1 g/L(34～48 g/L),乳酸脫氫酶(LDH)334 U/L(109～245 U/L)；胸腔積液涂片抗酸染色結(jié)果陰性；結(jié)核感染T細(xì)胞監(jiān)測結(jié)果陽性；胸腔積液癌胚抗原(CEA)陰性；血清腫瘤標(biāo)記物CEA、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖類抗原125(CA125)均陰性。經(jīng)過對癥治療5天后患者癥狀改善要求出院。隨后患者再次出現(xiàn)咳嗽、胸悶、憋喘等癥狀，為進(jìn)一步治療入我院。既往有高血壓病史。入院體格檢查：口唇無發(fā)紺，淺表淋巴結(jié)無腫大；左下肺叩診濁音，左肺呼吸音較右側(cè)減低，左下肺呼吸音消失，未聞及干濕啰音；腹軟，肝脾未觸及腫大；下肢無水腫。入院初步診斷：1.肺部惡性腫瘤？2.肺部感染；3.胸腔積液；4.高血壓病。入院后于2016年12月1日行肺部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果示：左肺心隔角區(qū)占位，左肺胸壁多發(fā)結(jié)節(jié)灶及雙肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)考慮轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液及左肺下葉不張(圖1)。行頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝區(qū)等淋巴結(jié)超聲檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，全腹部CT檢查無占位性病變及腹腔淋巴結(jié)腫大；行左側(cè)胸腔穿刺置靜脈中心導(dǎo)管，引流胸腔積液為淡黃色，胸腔積液常規(guī)化驗(yàn)兩次李凡它試驗(yàn)均為弱陽性，白細(xì)胞計數(shù)分別為1 750×106/L及1 444×106/L；胸腔積液兩次LDH分別為356 U/L、431 U/L；兩次ADA分別為56.9 U/L、53.1 U/L；胸腔積液兩次CEA分別為0.39 ng/ml、0.48 ng/ml；兩次胸腔積液涂片抗酸染色結(jié)果均為陰性，胸腔積液離心沉渣蠟塊包埋病理學(xué)找癌細(xì)胞結(jié)果為陰性；反復(fù)3次痰查結(jié)核菌及痰培養(yǎng)結(jié)果均為陰性；腫瘤標(biāo)記物：CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、ProGFP結(jié)果均陰性，CA125 108.1 U/ml(0～35 U/ml)。行支氣管鏡檢查示：右肺各段葉支氣管通暢未見新生物；左肺上葉支氣管通暢，黏膜光滑，未見新生物，左肺下葉開口處外壓性狹窄，黏膜充血水腫，此處給予活檢及行經(jīng)支氣管鏡針吸活檢術(shù)(TBNA)，左肺下葉基底段段葉內(nèi)未見新生物，并給予灌洗及刷檢，最終刷檢及灌洗液找結(jié)核菌結(jié)果均陰性，活檢及刷檢未找到癌細(xì)胞，灌洗液行結(jié)核分枝桿菌/利福平耐藥實(shí)時熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(Xpert MTB/RIF)結(jié)果為陰性。于2017年12月5日行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，針對左肺心隔角區(qū)占位進(jìn)行穿刺活檢(圖2)，最終病理結(jié)果為：鏡下見異型淋巴細(xì)胞彌漫性侵潤，肺組織結(jié)構(gòu)破壞，瘤細(xì)胞彌漫性分布，局部伴有彌漫性膠原硬化，瘤細(xì)胞被分割成結(jié)節(jié)狀，瘤細(xì)胞體積較大，核圓形、軟圓形及不規(guī)則折疊，染色質(zhì)空泡狀，核仁易見，考慮為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，免疫組化：CD20(+)，CD79a(+)，CD99(+)，PAX-5(+)，CD19(+)，Ki-67(+),c-Myc(15%+)，S-100(-),Bcl-2(-),TdT(-),Syn(-),CD56(-),CgA(-),CD23(-)?？紤]肺淋巴瘤后行骨髓穿刺活檢，除外淋巴細(xì)胞性白血病，最終患者診斷為肺DLBCL，轉(zhuǎn)血液內(nèi)科進(jìn)一步治療。

討 論

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤最常見的亞型，占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]，在生物學(xué)行為、組織形態(tài)學(xué)及臨床表現(xiàn)上異質(zhì)性較大[2]。原發(fā)性肺淋巴瘤(PPL)是指發(fā)生于肺內(nèi)支氣管黏膜下和動靜脈周圍的淋巴組織，診斷時或隨后的3個月內(nèi)無肺外浸潤的疾病，病理類型非霍奇金淋巴瘤多見，DLBCL約占10%～20%。原發(fā)性肺DLBCL的CT表現(xiàn)缺乏特異性，包括磨玻璃密度影、腫塊、結(jié)節(jié)影伴或不伴實(shí)變，平掃密度均勻，增強(qiáng)后輕中度強(qiáng)化，可合并縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大并融合，易侵犯胸膜，較少出現(xiàn)胸腔積液等[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)對支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤易位基因1 (MALT1基因)重組檢測有助于該疾病的診斷[5]，最終確診需通過開胸或胸腔鏡肺活檢及經(jīng)皮肺穿刺獲取病灶組織，并結(jié)合病理及免疫組化檢查確定。本例患者肺部CT檢查結(jié)果顯示存在左肺心隔角區(qū)占位，左肺胸壁多發(fā)結(jié)節(jié)及胸膜增厚，雙肺內(nèi)多發(fā)高密度結(jié)節(jié)陰影，邊界清楚，左側(cè)胸腔積液及左肺下葉不張，CT特點(diǎn)需要與肺結(jié)核、肺部感染、肺實(shí)質(zhì)惡性腫瘤、結(jié)節(jié)病、炎性假瘤、變應(yīng)性肉芽腫性疾病等鑒別。行支氣管鏡檢查管腔通暢，病變未累及支氣管內(nèi)膜，無腔內(nèi)新生物病變，胸腔穿刺胸腔積液病理檢查未找到癌細(xì)胞，通過CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢病理及免疫組化檢查明確為DLBCL，病理下需要與肺炎性肌纖維母細(xì)胞性腫瘤、肺原發(fā)或轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞未分化癌、非特異性間質(zhì)性肺炎等鑒別。進(jìn)一步通過腹部CT及淺表淋巴結(jié)超聲、骨髓穿刺等檢查，肺外臟器無病變累及，最終診斷為原發(fā)性肺DLBCL。

ADA是嘌呤核苷代謝中一個重要的酶，與機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)有重要的聯(lián)系，與T淋巴細(xì)胞增殖和分化有關(guān)。結(jié)核主要是巨噬細(xì)胞吞噬病原體并將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，起動獲得性細(xì)胞免疫反應(yīng)。通常認(rèn)為活化CD4+T淋巴細(xì)胞是胸腔積液中ADA的主要來源,胸腔積液ADA濃度增高提示局部CD4+T淋巴細(xì)胞活化及增殖[6]。不同的研究中ADA用于診斷結(jié)核性胸腔積液的界值不同,臨界值的選擇影響結(jié)核性胸膜炎診斷的敏感度、特異度[7-9]，國內(nèi)大多使用ADA>45 U/L作為支持結(jié)核性胸腔積液的依據(jù)，但徐含煙等[8]報道其敏感性低，且ADA受年齡等因素影響，對于年齡較大患者使用較低的ADA界值可減少假陰性的發(fā)生[10]。本例患者年齡78歲，反復(fù)形成淡黃色澄清胸腔積液，胸腔積液生化檢查明確為滲出液，先后3次胸腔積液ADA結(jié)果分別為：50.6 U/L、56.9 U/L、53.1 U/L，如根據(jù)ADA>45U/L界值標(biāo)準(zhǔn)或按年齡校正后更低界值標(biāo)準(zhǔn)，在缺乏肺部病變及胸膜病變活檢病理支持依據(jù)下極易誤診為結(jié)核性胸腔積液。

惡性腫瘤發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移時,胸腔積液細(xì)胞分類中也以淋巴細(xì)胞為主,但由于惡性腫瘤時機(jī)體全身免疫功能受抑制，其T細(xì)胞免疫反應(yīng)較結(jié)核性胸膜炎弱,胸腔積液ADA一般不高。但淋巴瘤侵犯胸膜時T淋巴細(xì)胞發(fā)生快速增殖，ADA活性增高，有研究提示超過半數(shù)的淋巴瘤相關(guān)性胸腔積液ADA升高，當(dāng)ADA>250 U/L時，僅見于淋巴瘤和肺炎旁胸腔積液[11]。既往報道中，以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴瘤患者首次入院的誤診率高達(dá)81%[12]。譚建龍等[13]報道的5例伴有ADA升高的非霍奇金淋巴瘤患者中，有4例曾在外院行診斷性抗結(jié)核治療。本例患者胸腔積液特點(diǎn)為淡黃色非血性滲出液，血清及胸腔積液腫瘤相關(guān)指標(biāo)陰性，胸腔積液離心沉渣病理檢查未找到癌細(xì)胞，胸腔積液的突出特點(diǎn)為反復(fù)ADA升高。不明原因伴有ADA升高的胸腔積液在臨床診療過程中容易誤診，但根據(jù)患者病史無低熱、盜汗等結(jié)核病相關(guān)臨床表現(xiàn)，支氣管鏡灌洗、刷檢及Xpert MTB/RIF無結(jié)核病診斷直接依據(jù)，診療過程中應(yīng)考慮惡性胸腔積液的可能性。

總之，原發(fā)性肺DLBCL是罕見肺部惡性腫瘤，且臨床癥狀及影像學(xué)特點(diǎn)缺乏特異性，常與其他肺部腫瘤、肺炎及肺結(jié)核相混淆，容易導(dǎo)致誤診。當(dāng)肺內(nèi)病變不能用一般疾病解釋或常規(guī)治療效果不佳時，臨床醫(yī)師應(yīng)及早調(diào)整臨床思維，考慮到本疾病的可能性，盡快完善病理活檢甚至多部位活檢以明確診斷。