多發(fā)性骨髓瘤診治進展

陳文明

隨著對多發(fā)性骨髓瘤(MM)生物學(xué)認識的加深，近年來MM的診斷與治療取得了較大進步，隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及單克隆抗體的廣泛應(yīng)用，MM的緩解深度越來越深，特別是基于B細胞成熟抗原(BCMA)的治療獲得了突破性進展，即使是針對復(fù)發(fā)/難治(RR)MM患者，其緩解率甚至是微小殘留病灶(MRD)陰性患者比例明顯提高。影像學(xué)技術(shù)[正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/CT、全身彌散磁共振成像(WB/MRI)及PET/MRI]的普遍應(yīng)用也為這些新藥應(yīng)用后的療效評估提供了支撐。本文對MM診斷(特別是MRD診斷)及治療進展做一介紹。

一、診斷技術(shù)的進展

1.骨病影像學(xué)檢測：針對骨病的檢測技術(shù)包括X線、CT、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/CT及磁共振成像(MRI)。X線檢測適用于四肢長骨及顱骨病變檢測。CT更適合肋骨病變及肋骨漿細胞瘤的檢測。頸椎、胸椎及腰椎MRI更適合于檢測脊柱骨破壞及是否伴有漿細胞瘤，根據(jù)病變部位是否伴有水腫確定骨折是新發(fā)生骨折還是陳舊骨折。WB-MRI也可以用于病變部位代謝的檢測，用于MRD的檢測。PET/CT有助于了解是否有軟組織漿細胞瘤以及判斷病灶部位在治療后是否尚有殘存的代謝，確定是否存在MRD。國際骨髓瘤工作組(IMWG)也推薦將全身低劑量CT(WBLD-CT)用于MM骨病的檢測，WBLD-CT可以降低X線的劑量，提高檢測的敏感性。WBLD-CT對脊柱骨病變檢測的敏感性不如MRI敏感，更適用于沒有MRI的地區(qū)應(yīng)用[1]。近年來隨著PET/MRI的廣泛應(yīng)用，其也逐漸用于MM骨病及局部代謝的檢測。MRI可以非常敏感地了解是否有骨病變，而PET可以確定病變部位是否有代謝，二者的結(jié)合應(yīng)用可以敏感了解骨病變及軟組織瘤的代謝，更適用于MM的MRD檢測[2]。

2.腎病檢測：單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎病(MGRS)是近年研究熱點之一[3]。單克隆免疫球蛋白、重鏈、輕鏈在腎臟任何部位均可能造成損害，包括腎小血管、腎小球、腎小球基底膜、近端腎小管(范可尼綜合征)或遠端腎小管(管型腎病)。M蛋白對腎臟的損害包括直接損害(如冷球蛋白血癥)、免疫球蛋白沉積或淀粉樣變性、炎性因子導(dǎo)致的腎損害(C3腎病、POEMS綜合征)等；單克隆免疫球蛋白需要腎科及病理科醫(yī)師的積極配合才能確定診斷。管型腎病、淀粉樣變性及輕鏈沉積病的臨床表現(xiàn)是不一樣的：管型腎病在患者尿液中僅可以檢測到輕鏈；腎臟淀粉樣變性在尿液中可以檢測到大量的白蛋白，也可以有輕鏈存在，但一般不會有球蛋白，除非表現(xiàn)為腎病綜合征；輕鏈沉積病往往導(dǎo)致腎小球受損，臨床表現(xiàn)為混合型蛋白尿，也可伴有輕鏈。管型腎病及淀粉樣變性往往沒有高血壓，而沉積病患者常伴有高血壓。

3.MRD檢測[4]：MRD檢測一般從漿細胞分泌的M蛋白、漿細胞增殖活性、體內(nèi)漿細胞量方面進行檢測。

漿細胞分泌的M蛋白包括完整的免疫球蛋白及輕鏈，輕鏈主要是血清游離輕鏈(FLC)。對于分泌完整免疫球蛋白的MM患者,血清FLC應(yīng)關(guān)注κ鏈與ι鏈的比值；對于非分泌型、寡分泌型及淀粉樣變性患者，應(yīng)該關(guān)注受累游離輕鏈與非受累輕鏈差值(dFLC)。完整免疫球蛋白常用固定電泳方法檢測，最近質(zhì)譜技術(shù)用于血單克隆免疫球蛋白的檢測，比固定電泳的靈敏度明顯提高，并與骨髓漿細胞含量具有相關(guān)性。

漿細胞增殖活性常用PET/CT及WB/MRI檢測。對于MM所致的溶骨性骨損害，在抗骨髓瘤治療后達到緩解，但骨病變并不能愈合，需要敏感的技術(shù)檢測骨病變部位是否有異常漿細胞增殖；另外漿細胞瘤經(jīng)過治療后局部可能會有殘存的組織，在殘存部位腫瘤細胞是否徹底消失也需要有效的檢測方法。PET/CT、WB/MRI及PET/MRI可有效反映這些部位是否有代謝，從而確定是否有殘存的腫瘤細胞。

骨髓異常漿細胞含量的檢測：目前臨床上常用二代流式術(shù)(NGF)[5]或二代測序術(shù)(NGS)檢測骨髓微小殘留腫瘤細胞。NGF檢測的敏感性為10-5(至少需要檢測5×106個細胞)，NGS檢測的敏感性為10-5～10-6(至少需要檢測2×107個細胞)。常用的8～10色流式檢測的敏感性僅為10-4～10-5，達不到要求的10-5。NGS檢測MRD是評估免疫球蛋白重鏈或輕鏈V區(qū)重排(IgHV、IgLV)而不是檢測基因突變?；诨蛲蛔兊姆椒ú荒茏鳛镸M的MRD檢測，因為并不是所有骨髓瘤細胞都有基因突變[6]。

二、預(yù)后評估體系的進展

1.冒煙性骨髓瘤(SMM)評估：目前國外有多個SMM危險評估體系，其目的是預(yù)測即將快速進展為癥狀性或活動性骨髓瘤的“真正”高危SMM，根據(jù)這些評估體系，SMM可分為標(biāo)危(2年進展風(fēng)險低于50%)、高危(2年進展風(fēng)險高于50%)及超高危(2年進展風(fēng)險高于80%)。超高危SMM目前定義為活動性骨髓瘤，臨床需要治療。近年研究發(fā)現(xiàn)血清M蛋白定量(>20 g/L)、血清FLC比值(>20)及骨髓漿細胞比例(>20%)可以作為SMM進展的良好預(yù)測指標(biāo)。細胞遺傳學(xué)[包括熒光原位雜交技術(shù)(FISH)]檢測結(jié)果異常在促進SMM的進展作用有限，在SMM中，不要過度依賴遺傳學(xué)異常的預(yù)測價值[7]。

2.MM預(yù)后評估：目前從遺傳學(xué)角度評估MM的危險度包括染色體G帶染色、FISH、基于芯片的基因表達譜(GEP)及基于NGS的基因突變檢測。染色體G帶染色及FISH技術(shù)已廣泛用于MM遺傳學(xué)異常的檢測。近年來GEP及全基因組測序技術(shù)已經(jīng)得到普遍應(yīng)用，基于芯片的GEP可了解MM基因表達全貌，能更好預(yù)測MM預(yù)后，但是其檢測的標(biāo)準(zhǔn)化仍是臨床面臨的問題，尚未在臨床得到廣泛應(yīng)用[8]?；贜GS的全基因組測序技術(shù)，在預(yù)測MM預(yù)后中應(yīng)用越來越普遍，發(fā)現(xiàn)僅p53基因雙等位基因突變是其不良預(yù)后指標(biāo)，其他單個基因突變的預(yù)后價值有限。

3.外周血循環(huán)漿細胞[9]：骨髓瘤細胞常高表達細胞黏附分子CD56，使?jié){細胞在骨髓中局灶簇狀生長。如果骨髓瘤細胞黏附分子CD56表達減弱，惡性漿細胞更易由骨髓溢出到外周血，通過血常規(guī)可以檢查到循環(huán)漿細胞。外周血循環(huán)漿細胞與預(yù)后相關(guān)，如果漿細胞比例>5%，其預(yù)后明顯不佳，所以MM患者在新診斷時及復(fù)發(fā)時應(yīng)該做血常規(guī)白細胞分類檢查，以確定外周血漿細胞比例。

三、MM的治療進展

1.抗CD38單抗在MM各階段廣泛應(yīng)用：抗CD38單抗達雷妥尤由于其優(yōu)越的療效及安全性已用于復(fù)發(fā)難治MM的治療，近年來,其在新診斷MM治療中的研究也證實了達雷妥尤聯(lián)合蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑(D-VTD、D-VRD、DRD、DVMP)等能進一步加深緩解的深度，延長無進展生存(PFS)期。目前來那度胺是MM維持治療的首選，達雷妥尤單藥或聯(lián)合來那度胺也能獲得非常好的臨床療效。需要注意的是，在成熟B細胞中CD38也是陽性的，長期使用抗CD38單抗會導(dǎo)致低免疫球蛋白血癥，會降低患者的免疫力、增加患者感染的風(fēng)險，所以其使用的確切療程有待進一步探討。

CASSIOPEIA研究[10]是一項多中心開放隨機Ⅲ期臨床試驗，1 085例新診斷MM患者被隨機分配為硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)加或不加達雷妥尤單抗(D)誘導(dǎo)治療4個療程后接受自體造血干細胞移植(ASCT)，再按原方案鞏固治療2個療程，再二次隨機接受達雷妥尤或不用維持治療。在誘導(dǎo)-干細胞移植-鞏固治療后，D-VTD組患者PFS期、緩解深度及MRD陰性患者比例均明顯優(yōu)于VTD組。二次隨機評估了達雷妥尤單抗維持治療的效果，結(jié)果顯示在誘導(dǎo)治療、維持治療及誘導(dǎo)+維持治療期間使用了達雷妥尤單抗患者的PFS期相似，而在疾病的任何階段均未使用達雷妥尤單抗患者的PFS期明顯縮短。提示在新診斷MM患者中，達雷妥尤單抗不一定需要長期使用。

2.蛋白酶體抑制劑：盡管卡非佐米-來那度胺-地塞米松(KRD)與硼替佐米-來那度胺-地塞米松(VRD)、卡非佐米-馬法蘭-強的松(KMP)與硼替佐米-馬法蘭-強的松(VMP)在新診斷不適合移植MM患者中并無PFS期優(yōu)勢，但卡非佐米一線治療適合移植患者的研究獲得可喜結(jié)果。FORTE研究[11]正在進行的開放的多中心隨機Ⅱ期試驗中，474例新診斷MM患者隨機接受卡非佐米-環(huán)磷酰胺-地塞米松(KCD)4個療程+ASCT+KCD 4個療程、KRD 4個療程+ASCT+KRD 4個療程或KRD 12個療程治療，之后再隨機接受來那度胺(R)單藥或來那度胺+卡非佐米(KR)維持治療。KRD-ASCT-KRD組的PFS期明顯優(yōu)于另外兩組，并且該組1年的持續(xù)MRD陰性率在高危及雙打擊患者中分別為50%及47%，獲得持續(xù)1年MRD陰性患者4年的PFS在高危及雙打擊患者中分別為87%及84%。與單獨接受R對比，接受KR維持治療患者的3年P(guān)FS率更高(75%比65%)。在遺傳學(xué)標(biāo)危、高危及雙打擊患者中，KR及R維持的PFS率分別為90%及73%(HR=0.40)、69%比56%(HR=0.60)、67%比42%(HR=0.53)。上述研究結(jié)果表明，在新藥時代，造血干細胞移植的地位依然十分重要，新藥不能代替移植。不論是標(biāo)危、高危還是雙打擊患者，不論在誘導(dǎo)階段還是在維持治療階段，卡非佐米均能獲益，尤其是標(biāo)危患者獲益更多。

3.小分子靶向藥物

(1)核輸出蛋白(XPO-1)抑制劑[12]：細胞核中腫瘤抑制蛋白(TSPs)(如p53、IkB、FOXO)與elF4E結(jié)合的致癌蛋白mRNA(如c-Myc、Bcl-xL、MDM2、cyclins)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)需要與XPO-1結(jié)合轉(zhuǎn)運到胞漿發(fā)揮生物學(xué)作用。XPO-1在惡性腫瘤細胞中過度表達，調(diào)節(jié)細胞周期停滯和細胞凋亡促使腫瘤細胞逃避TSPs的作用。XPO-1抑制劑Selinexor可促進多種TSPs留在核內(nèi)，有再激活發(fā)揮抗腫瘤、降低胞漿內(nèi)致癌蛋白水平、激活GR通路及恢復(fù)激素敏感性的作用。Selinexor-泊馬度胺-地塞米松治療72例復(fù)發(fā)/難治(RR)MM患者，泊馬度胺未暴露/非難治患者的中位PFS(mPFS)期為12.2個月，中位緩解時間(mDOR)為24.2個月；在推薦Ⅱ期劑量(RP2D)組mPFS期及mDOR均未達到；RP2D組客觀緩解率(ORR)達65%。Selinexor-卡非佐米-地塞米松(XKD)治療32例RRMM，其ORR為78.1%，≥非常好的部分緩解(VGPR)為41%。所有患者mPFS期為15個月，高危患者mPFS期為15個月，對蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及單抗三重難治患者mPFS期為23.7個月。Selinexor-達雷妥尤-地塞米松(XDD)治療34例RRMM患者，其ORR為69%，臨床獲益率(CBR)為81%；對達雷妥尤未暴露患者的ORR為73%，CBR為87%；4藥暴露患者ORR為57.1%，CBR為85.7%；所有患者mPFS期為12.5個月。Selinexor-硼替佐米-地塞米松(XVD)與VD分別治療既往接受1～3線治療的RRMM患者的BOSTON研究中，402例患者隨機分為兩組，XVD組及VD組的mPFS期分別為11.7個月和9.4個月(P=0.029)，ORR分別為71.9%及59.3%(P=0.029)。亞組分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲、遺傳學(xué)高危、肌酐清除率30～60 ml/min、既往接受過硼替佐米或來那度胺治療的XVD組患者緩解率均優(yōu)于VD組。Selinexor最常見的不良反應(yīng)是血細胞減少、胃腸道不適及乏力，通過劑量調(diào)整及對癥治療可得到改善。

(2)BCL-2抑制劑：15%骨髓瘤患者具有t(11;14)易位，約35%表達BCL-2。有t(11;14)和(或)BCL-2高表達患者約占MM的40%。BCL-2抑制劑Venetoclax聯(lián)合硼替佐米-地塞米松(VD)對有t(11;14)和(或)BCL-2高表達患者具有較好的抗骨髓瘤活性。一項Ⅲ期隨機對照的BELLINI研究探討了Venetoclax聯(lián)合VD及僅VD分別治療RRMM患者,291例患者按2∶1的比例隨機入組，Venetoclax聯(lián)合VD組ORR為67%，≥非常好的部分緩解(VGPR)為43%；對蛋白酶體抑制劑不耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為92%及68%；對蛋白酶體抑制劑耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為32%及8%。對免疫調(diào)節(jié)劑不耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為82%及68%；對免疫調(diào)節(jié)劑耐藥的患者，其ORR、≥VGPR分別為57%及26%。由于觀察時間尚短，有t(11;14)和(或)BCL-2高表達患者的mPFS期及OS期尚未獲得，期待更長時間隨訪的結(jié)果[13]。一項在Venetoclax聯(lián)合VD基礎(chǔ)上加用達雷妥尤的研究正在進行中，初步的ORR在90%以上[14]。

(3)多肽耦聯(lián)藥(PDC)：Melflufen是一種PDC，可將馬法蘭與靶向氨肽酶的親脂肽——氟苯酰胺耦聯(lián)在一起。氟苯酰胺與細胞膜親和力強，穿透細胞壁進入細胞內(nèi)，在氨基肽酶的作用下釋放馬法蘭。腫瘤細胞中高表達氨基肽酶，特別是在新診斷及復(fù)發(fā)/難治骨髓瘤細胞中過表達氨基肽酶，過表達氨基肽酶的骨髓瘤細胞中可高效降解Melflufen中的氟苯酰胺，釋放高濃度游離馬法蘭，馬法蘭進入細胞核抑制DNA合成，導(dǎo)致DNA損傷，誘導(dǎo)細胞凋亡。在多藥耐藥多線復(fù)發(fā)的MM患者中，其聯(lián)合地塞米松的有效率為29%，mPFS期為4.2月，中位OS(mOS)期為11.6個月，顯示出了良好的療效。其主要不良反應(yīng)與馬法蘭一樣，仍是血液學(xué)毒性[15]。

4.靶向BCMA的治療

(1)抗體交聯(lián)藥(ADC)：Belantamab Mafodotin是第一個用于治療RRMM的ADC，該藥通過對蛋白酶耐受的交聯(lián)劑將抗微管藥(MMAF)交聯(lián)到人源化的抗BCMA抗體上，抗BCMA抗體與骨髓瘤細胞表面BCMA結(jié)合，通過內(nèi)吞進入細胞內(nèi)，在溶酶體降解下釋放活化的細胞毒藥物MMAF，抑制微管形成，從而抑制細胞有絲分裂，導(dǎo)致細胞死亡。DREAMM-2試驗[16]是一項開放的Ⅱ期研究，探討了2.5 mg/kg及3.4 mg/kg兩個劑量組的Belantamab Mafodotin治療多藥耐藥、多線復(fù)發(fā)的MM患者，單藥的ORR分別為32%及35%，≥VGPR分別為18%及23%，mDOR、PFS期、OS期分別為11個月、6.2個月、2.8個月及3.9個月、13.7個月、13.8個月，均顯示出非常良好的療效。Belantamab Mafodotin的主要不良反應(yīng)是角膜損傷，發(fā)生率占72%，主要表現(xiàn)為眼干、視物模糊、視覺過敏，甚至導(dǎo)致角膜潰瘍，需要與眼科醫(yī)師協(xié)作治療。

(2)雙特異性抗體：靶向CD3及BCMA的雙特異性抗體，其抗CD3抗體與CD3+T細胞結(jié)合而活化T細胞，增強其抗腫瘤活性，其抗BCMA抗體與BCMA+骨髓瘤細胞結(jié)合，從而讓活化的CD3+T細胞更好地殺傷骨髓瘤細胞[17]。目前已有多種抗CD3-BCMA雙抗進入臨床試驗，包括AMG420、AMG701及Teclistamab。對于多藥耐藥、多線復(fù)發(fā)的MM患者其有效性高達60%～80%，其主要不良反應(yīng)是細胞因子釋放綜合征(CRS)及血細胞減少。其臨床試驗正在進行中。

(3)嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)：CAR-T治療通過基因工程將針對腫瘤抗原的單鏈抗體與共刺激分子結(jié)構(gòu)(CAR)轉(zhuǎn)染并表達在T細胞上，CAR分子胞外段可特異識別腫瘤抗原，激活下游信號通路，使CAR-T增殖、活化，從而發(fā)揮靶向殺傷腫瘤細胞的作用。由于骨髓瘤細胞穩(wěn)定表達BCMA，是理想的治療靶點，針對抗BCMA-CAR-T已獲得良好效果。KarMMa研究[18]是一項多中心Ⅱ期試驗，140例既往接受≥3種方案且對末線耐藥RRMM患者接受抗BCMA-CAR-T治療，其ORR為73%，3線及≥4線患者完全緩解(CR)/嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)率分別為53%、30%，mDOR為10.9個月，mOS期為24.8個月。接受3線及≥4線治療患者的mDOR分別為8.0個月、10.9個月，mPFS期分別為8.6個月、8.9個月，mOS期分別為22.0個月、25.2個月。細胞因子釋放綜合征(CRS)總發(fā)生率為84%，其中1級和2級CRS占78%，中樞神經(jīng)毒性CRS占18%，均在1周內(nèi)恢復(fù)。中性粒細胞減少、貧血及血小板減少分別為91%、70%、64%，感染發(fā)生率為70%。CARTITUDE-1試驗[19]是一項使用抗BCMA-CART治療RRMM的Ⅰb/Ⅱ期試驗，97例患者可評估療效，其中29例患者為Ⅰb期，68例患者為Ⅱ期，中位隨訪18個月的ORR為97.9%，sCR率為80.4%。在評估MRD的61例患者中，MRD陰性率為91.8%；在獲得CR/sCR患者中，MRD陰性率為89.4%。97例患者中18個月的PFS率為66%，其中獲得sCR患者18個月的PFS率為75.9%；18個月的OS率為80.9%，其不良反應(yīng)可控。

目前有多個抗BCMA-CAR-T進入臨床試驗，均獲得良好的效果，且安全性良好，不良反應(yīng)可控。近20年來，有15種抗MM新藥獲準(zhǔn)上市用于MM的治療，不僅顯著提高了患者緩解深度，而且延長了患者的PFS期，甚至OS期。新的診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用也為新藥療效的評估提供了便利。