肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的變化及凝血功能檢測(cè)的臨床意義

柴詩琦， 陳金軍， 祁婷婷

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 肝病中心， 廣州 510515

肝硬化患者的出凝血系統(tǒng)變化復(fù)雜，處于脆弱的再平衡甚至高凝狀態(tài)[1]。肝硬化門靜脈血栓檢出率高，雖然在一定程度上印證了肝硬化患者存在高凝狀態(tài)，但可能與門靜脈循環(huán)的特殊性有關(guān)。對(duì)肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的顛覆性認(rèn)知，使得重新審視傳統(tǒng)凝血功能檢測(cè)在反映這一人群出凝血傾向性的實(shí)用價(jià)值，以及輸血或抗凝治療的獲益及風(fēng)險(xiǎn)。本文分別討論肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的整體矛盾性改變，及在門靜脈系統(tǒng)和乙型肝炎肝硬化人群中的特殊性變化，并探討當(dāng)前出凝血功能檢測(cè)手段的局限性，希望對(duì)臨床和科研決策有所助益。

1 肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的雙向改變

由于脾功能亢進(jìn)、血小板生成素減少或代償不足、抗血小板抗體的產(chǎn)生及骨髓抑制等因素[2-4]，肝硬化患者通常會(huì)出現(xiàn)血小板數(shù)量的減少以及聚集、活化等功能障礙[5-6]。但血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)的增加又促進(jìn)了血小板的黏附、聚集，使肝硬化患者的初級(jí)止血趨于平衡[7-9]。肝硬化患者大多數(shù)促凝血因子(如FⅤ、FⅦ、FⅩ)水平因肝臟合成功能受損而降低[10]。但主要由血管內(nèi)皮合成的FⅧ因清除率降低而數(shù)量增加[11]，起抗凝作用的抗凝血酶和蛋白C、蛋白S 等水平降低[12-13]，因此凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)可能趨于平衡。目前，關(guān)于肝硬化患者纖溶系統(tǒng)功能變化的研究結(jié)果存在較大爭(zhēng)議。肝硬化患者纖維蛋白原水平只在晚期時(shí)下降[14]，但常在肝硬化早期即存在結(jié)構(gòu)異常。而結(jié)構(gòu)變化是否會(huì)導(dǎo)致纖維蛋白凝塊功能異常仍存在爭(zhēng)議[15-16]。組織型纖溶酶原激活劑水平升高提示高纖溶狀態(tài)，纖溶酶原水平降低、纖溶酶原激活物抑制劑升高提示低纖溶改變，而血漿凝血酶激活的纖溶抑制物水平下降與高纖溶狀態(tài)和低纖溶狀態(tài)均有關(guān)系[17]。故尚無法判定纖溶系統(tǒng)整體變化趨勢(shì)。

此外，肝硬化患者出凝血系統(tǒng)變化受其他因素影響。受系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷影響，肝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞來源等的含組織因子及磷脂酰絲氨酸循環(huán)微粒增加，并促進(jìn)凝血[18-20]。中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)可導(dǎo)致凝血酶生成增加[21]，但肝硬化患者NETs下降[22]。有研究[23]表明在慢加急性肝衰竭患者中NETs并不會(huì)誘發(fā)凝血，NETs在肝硬化患者中的止血作用尚待進(jìn)一步考證。綜上所述，肝硬化患者的出凝血系統(tǒng)呈雙向改變，變化極為復(fù)雜，出凝血平衡狀態(tài)極為脆弱，表現(xiàn)出出血與血栓形成的雙重傾向性。

2 肝硬化患者的門靜脈血栓形成

2.1 門靜脈血栓形成機(jī)制 根據(jù)Virchow定律，靜脈血栓的形成取決于血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài)三大要素。首先，門靜脈血栓的發(fā)生主要是因?yàn)橛砷T靜脈高壓所致的門靜脈血流速度減緩[24]。第二，肝硬化患者門靜脈循環(huán)存在有別于外周循環(huán)的特殊高凝狀態(tài)。具體而言，與外周循環(huán)相比，門靜脈血小板活化程度較高，F(xiàn)Ⅷ更高，蛋白C更低，活化部分凝血活酶時(shí)間偏低、D-D二聚體偏高[25-26]。此外，vWF升高可能與血管內(nèi)皮剪切力升高及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生有關(guān)[27-28]，因門靜脈壓力升高及菌群移位，門靜脈循環(huán)中vWF可能明顯高于外周循環(huán)，但是尚缺乏在同一個(gè)體中兩個(gè)部位差異的相關(guān)研究。第三，相對(duì)于外周靜脈，門靜脈內(nèi)皮損傷更為顯著，可能阻礙內(nèi)皮抗血栓特性[29]。

2.2 門靜脈血栓形成與全身出凝血狀態(tài) Tripodi等[30]認(rèn)為門靜脈血栓高發(fā)是肝硬化患者出凝血平衡可能更傾向于全身系統(tǒng)性高凝狀態(tài)的臨床證據(jù)。但筆者認(rèn)為，不能因?yàn)楦斡不颊叽嬖陂T靜脈血栓即判斷患者全身血液處于高凝狀態(tài)。并且，伴隨著疾病進(jìn)展，高凝特征在門靜脈循環(huán)與外周循環(huán)凝血間的差異還可能進(jìn)一步增大。一項(xiàng)基于全國人群涵蓋449 798例住院肝硬化患者的研究[31]顯示，深靜脈血栓的發(fā)生率為1.8%，低于全因住院患者(3.7%)。肝硬化人群深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率分別為0.6%和0.28%[32]，遠(yuǎn)低于門靜脈血栓10%/年～15%/年的發(fā)生率[33]。此外，因?yàn)楦斡不颊咝瓒ㄆ谶M(jìn)行影像學(xué)檢查以篩查肝癌，可能導(dǎo)致門靜脈血栓檢出率較非肝硬化患者升高。就原發(fā)性膽汁性膽管炎而言，在常伴有血脂異常的情況下，腦血管意外事件發(fā)生率并未增加[34]。此外有2項(xiàng)大樣本薈萃分析均顯示肝硬化患者更容易發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔及顱內(nèi)出血，而非缺血性卒中[35-36]。

2.3 門靜脈血栓抗凝治療的臨床研究現(xiàn)狀與進(jìn)展 合并門靜脈血栓的肝硬化患者在發(fā)生出血或肝移植術(shù)后病死率偏高[37]。部分專家由此提出應(yīng)積極治療門靜脈血栓?？鼓委熾m可促進(jìn)門靜脈再通，但出血的風(fēng)險(xiǎn)讓臨床醫(yī)生甚為擔(dān)憂?！陡斡不T靜脈血栓管理專家共識(shí)(2020，上海)》[38]雖然對(duì)抗凝治療的適應(yīng)人群提出了建議，但因缺乏循證學(xué)依據(jù)，對(duì)如何具體實(shí)施抗凝治療缺乏指導(dǎo)。筆者認(rèn)為在抗凝治療前及治療過程中對(duì)患者不同部位進(jìn)行凝血狀態(tài)監(jiān)測(cè)是必要的。目前關(guān)于肝硬化抗凝治療安全性研究主要針對(duì)丙型肝炎和酒精性肝病患者，對(duì)乙型肝炎肝硬化患者研究較少。有學(xué)者[39]基于常規(guī)凝血檢測(cè)、凝血酶生成試驗(yàn)、纖維蛋白滲透性試驗(yàn)和血漿纖維蛋白溶解試驗(yàn)結(jié)果提出，所有病因的肝硬化患者的止血特性是相似的，病毒性肝硬化患者并未表現(xiàn)出更高的凝血傾向。但有研究[40]提示乙型肝炎肝硬化患者血小板數(shù)量下降程度較丙型肝炎肝硬化患者輕，HBV感染與心磷脂抗體的產(chǎn)生相關(guān)，是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[41]。故乙型肝炎肝硬化患者抗凝治療的需求可能更高，但這仍需進(jìn)一步證實(shí)。已有研究[42]表明乙型肝炎患者凝血功能紊亂與病毒基因分型并無相關(guān)。

3 針對(duì)肝硬化患者出凝血功能檢測(cè)的局限性

當(dāng)前尚缺乏對(duì)肝硬化患者出凝血功能有效全面的評(píng)估手段。傳統(tǒng)凝血指標(biāo)只對(duì)促凝因子敏感，忽略了肝硬化患者抗凝因子的同步減少，已被證實(shí)既無法準(zhǔn)確評(píng)估肝硬化出血傾向，也無法預(yù)測(cè)血栓形成[30,43]。但受傳統(tǒng)認(rèn)知根深蒂固的影響，目前臨床科室醫(yī)生仍傾向于利用它指導(dǎo)血漿輸注。已有研究[44]表明，這種血漿輸注方式并不會(huì)增加凝血酶的產(chǎn)生，反而導(dǎo)致門靜脈壓力的進(jìn)一步升高。

近年來，雖開發(fā)出一些出凝血功能的替代評(píng)估方法，但有效性仍有待進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。凝血酶生成試驗(yàn)雖然將抗凝系統(tǒng)包括蛋白C、蛋白S納入評(píng)估，但因在測(cè)量過程中人為添加濃度尚未標(biāo)準(zhǔn)化的組織因子和血栓調(diào)節(jié)蛋白，測(cè)量結(jié)果變異度較大，應(yīng)用價(jià)值有限[45]。全自動(dòng)凝血酶生成試驗(yàn)操作流程簡化，但沒有從根本上解決以上問題[46]。

血栓彈力圖近年來受到臨床和科研工作者的關(guān)注[47]。血栓彈力圖可以監(jiān)測(cè)全血凝血過程，解決了大多數(shù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室凝血試驗(yàn)無法解決的動(dòng)態(tài)和全局性問題，且在血栓彈力圖6 s出現(xiàn)后真正做到了實(shí)時(shí)性。但血栓彈力圖也存在其缺點(diǎn)：首先，血栓彈力圖需要添加血小板抑制劑、肝素酶等，以量化止血系統(tǒng)中單一組分對(duì)凝血異常的貢獻(xiàn)度，結(jié)果解釋復(fù)雜，主觀影響較大；其次，血栓彈力圖測(cè)定對(duì)肝素極為敏感，在接受手術(shù)及置入導(dǎo)管患者中，其結(jié)果可能存在偏差[48]；另外，血栓彈力圖無法反映內(nèi)皮功能損傷對(duì)凝血功能的影響；更重要的是，血栓彈力圖缺乏針對(duì)肝硬化人群的指標(biāo)參考范圍。當(dāng)前已有研究證實(shí)對(duì)圍手術(shù)期及非門靜脈高壓引起消化道出血的肝硬化患者，采用血栓彈力圖指導(dǎo)血制品輸注，可在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下有效減少血制品用量[49-50]。但必須認(rèn)識(shí)到，上述研究中存在對(duì)照組血制品輸注率非常高的問題，因此血栓彈力圖在指導(dǎo)血制品輸注方面的作用可能被高估。

總而言之，當(dāng)前尚缺乏被臨床及科研工作者廣泛認(rèn)可的肝硬化患者凝血功能的監(jiān)測(cè)方法。臨床醫(yī)生需要充分評(píng)估患者的基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥，結(jié)合多種檢測(cè)方法，以期做出最有利于患者的臨床決策。

4 總結(jié)與展望

近10年來，肝硬化患者出凝血系統(tǒng)的變化逐漸引起臨床及科研工作者的重視。現(xiàn)有研究表明，肝硬化患者出凝血系統(tǒng)呈現(xiàn)出血及血栓的雙重趨向性，變化十分復(fù)雜，且存在身體部位及病因差異。目前對(duì)門靜脈循環(huán)系統(tǒng)與周圍循環(huán)系統(tǒng)及不同原發(fā)病因間的凝血系統(tǒng)差異研究還非常有限。受制于當(dāng)前凝血功能的檢測(cè)手段，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋存在主觀性，這使得臨床工作者難以識(shí)別抗凝治療的獲益人群。血栓彈力圖可以監(jiān)測(cè)全血凝血過程，解決了大多數(shù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室凝血試驗(yàn)無法解決的動(dòng)態(tài)和全局性問題，并且做到了實(shí)時(shí)性，但在預(yù)防出血及指導(dǎo)血制品輸注方面仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，開發(fā)有效、可靠的凝血功能檢測(cè)方法，并針對(duì)不同病因的肝硬化人群評(píng)估凝血傾向及抗凝治療的獲益可能是未來的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：柴詩琦負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)分析及初稿撰寫工作；陳金軍、祁婷婷負(fù)責(zé)綜述總體設(shè)計(jì)、主要觀點(diǎn)撰寫、修改及定稿。