膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的研究現(xiàn)狀

徐 穎， 唐 加， 何清云， 吳會(huì)超

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 遵義 563000

膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile tract，IPMN-B)為起源于膽管上皮的一類特殊膽管系統(tǒng)腫瘤，以膽管黏膜上皮乳頭樣或絨毛樣增生、分泌大量黏液導(dǎo)致膽管梗阻、繼發(fā)膽管廣泛性擴(kuò)張為特征。2000年，Kim等[1]描述了9例分泌大量黏液的膽管腫瘤，并得出其臨床、影像學(xué)和病理特征與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas，IPMN-P)相似。因缺乏統(tǒng)一命名，IPMN-B曾被稱為黏蛋白高分泌型肝內(nèi)膽管腫瘤、黏液性膽管癌、導(dǎo)管擴(kuò)張性黏液囊腺癌等[2]。直到2008年，Paik等[3]首次提出IPMN-B的概念來(lái)總結(jié)此類疾病。

IPMN-B是膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct,IPNB)的一種亞型，IPNB是指一種具有精細(xì)纖維血管核心，以膽管黏膜上皮乳頭樣或絨毛狀增生為特征的罕見腫瘤。2010年，世界衛(wèi)生組織將IPNB在消化系統(tǒng)腫瘤分類中作為一組獨(dú)立的疾病列出并對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)的分類，包括IPNB伴低或中度上皮內(nèi)瘤變、IPNB伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和IPNB伴浸潤(rùn)性癌[4-5]，其中28%～37%的IPNB能分泌黏液，即IPMN-B?；谀懝芘c胰管在組織胚胎學(xué)上均發(fā)源于胚胎前腸，且這兩種疾病具有相同的臨床病理特征[6]：(1)腫瘤均發(fā)生在導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)(宏觀上主要表現(xiàn)為導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)模式，微觀上表現(xiàn)為乳頭狀增生)；(2)均分泌過多黏液；(3)均可能進(jìn)展為黏液癌，IPMN-B被認(rèn)為是IPMN-P在膽管的對(duì)應(yīng)物，故將其命名為IPMN-B[7-8]。無(wú)黏液分泌的IPNB則稱為非黏液性IPNB(IPNB without mucin secretion,IPNB-NM)，其臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及組織病理學(xué)與IPMN-B均有較大差異。由于IPMN-B發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)均無(wú)特異性，術(shù)前診斷困難，容易導(dǎo)致臨床診斷困難或誤診，近年來(lái)，IPMN-B越來(lái)越受到業(yè)界的關(guān)注。本文就IPMN-B進(jìn)行文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，從病因機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診療等方面進(jìn)行綜述。

1 IPMN-B的病因和分型

1.1 IPMN-B的病因 IPMN-B的具體病因尚未闡明，目前普遍認(rèn)為結(jié)石、華支睪吸蟲以及慢性炎癥等導(dǎo)致的長(zhǎng)期慢性刺激可能是該病的主要發(fā)病原因[9-10]。除此之外，原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽管畸形及加德納綜合征也被認(rèn)為可能是IPMN-B的高危致病因素。White等[11]認(rèn)為，p53基因表達(dá)異常及 K-ras 基因突變可能是該病發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。在我國(guó)，IPMN-B主要是由于肝膽管結(jié)石反復(fù)慢性炎癥刺激及胰液反流所致[12]。

1.2 IPMN-B的分型 根據(jù)免疫組化上表達(dá)黏液核心蛋白(mucin core protein,MUC)的差異，IPMN-B可分為4個(gè)亞型(表1)。(1)胰膽管型：柱狀細(xì)胞含增大深染色的細(xì)胞核與中度雙染色的細(xì)胞質(zhì)，與胰膽管、肝膽管上皮細(xì)胞類似；(2)胃型：由類似胃小彎的柱狀上皮細(xì)胞組成；(3)腸型：在腸腺瘤及腸腺癌中發(fā)現(xiàn)的高柱狀細(xì)胞及杯狀細(xì)胞；(4)嗜酸性細(xì)胞型：以豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)與大圓形細(xì)胞核為特征，與IPMN-P組織學(xué)類型基本一致[5,13]。其中腸型是最常見的亞型，其次是胰膽管型、胃型和嗜酸細(xì)胞型[14]。雖然黏蛋白高分泌是IPMN-P的一個(gè)典型和常見特征，但在IPMN-B中分泌黏蛋白更常見于胃和腸型，而不是胰膽管型[15]。根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)，IPMN-B可分為4個(gè)亞型[16](表2)。

表1 IPMN-B的免疫組化分型

表2 IPMN-B的影像學(xué)分型

2 臨床表現(xiàn)

IPMN-B的臨床表現(xiàn)主要取決于腫瘤發(fā)生部位、大小和彌散程度，以及黏液的分泌量和黏稠度。發(fā)生于肝內(nèi)外周膽管的IPMN-B多無(wú)明顯膽管梗阻癥狀，而發(fā)生于一、二級(jí)肝內(nèi)膽管或肝外膽管的IPMN-B常因膽管內(nèi)乳頭狀黏液上皮細(xì)胞產(chǎn)生過多黏液，阻礙正常膽汁流經(jīng)膽管，黏稠的黏液和脫落的腫瘤碎片可導(dǎo)致間歇性部分膽管梗阻，類似于膽管結(jié)石[17]，引起上腹痛、腹脹、黃疸等無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)。但與膽管結(jié)石引起的持續(xù)性黃疸不同，因膽管括約肌壓力升高后引起十二指腸乳頭繼發(fā)性擴(kuò)張，可排出黏液使膽管梗阻緩解，故IPMN-B引起的黃疸為波動(dòng)性。晚期的IPMN-B可發(fā)生膽汁性肝硬化，出現(xiàn)腹水、黃疸、脾大及上消化道出血等肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。但有約10%的IPMN-B患者無(wú)任何臨床癥狀，而于體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)[15,18-19]。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

主要表現(xiàn)為膽管梗阻后所致的肝功能異常，以血清膽紅素、ALP以及GGT升高為主。一項(xiàng)納入58例IPMN-B的回顧性研究[20]報(bào)道，CEA和CA242的檢測(cè)有助于IPNM-B的良惡性鑒別，也有文獻(xiàn)[21]報(bào)道CA19-9升高可作為判斷黏液性腫瘤惡性程度的指標(biāo)，但缺乏特異性。急性膽管炎及膽管梗阻也可出現(xiàn)CA19-9的升高，但與膽管癌CA19-9的持續(xù)升高不同，膽管炎或膽管梗阻緩解后CA19-9常可回落或出現(xiàn)波動(dòng)。

4 影像學(xué)檢查

目前IPMN-B的發(fā)現(xiàn)主要是不明原因的肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張進(jìn)行手術(shù)切除后的偶發(fā)病例，術(shù)前診斷困難。其典型的影像學(xué)表現(xiàn)為膽管內(nèi)腫塊及病灶上下游彌漫膽管擴(kuò)張，且擴(kuò)張程度可能與腫瘤的大小及位置并不吻合[22]。目前常用診斷IPMN-B的無(wú)創(chuàng)性檢查包括超聲、CT、MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP)；有創(chuàng)性檢查包括內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡(percutaneous transhepatic cholangioscopy,PTCS)、經(jīng)口膽道鏡(peroral cholangioscopy,POCS)、術(shù)中膽道鏡、肝膽管腔內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography,IDUS)。

4.1 超聲檢查 超聲檢查因其便捷、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)常作為膽管梗阻及肝臟的首選檢查方法。在普通超聲檢查下IPMN-B典型表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張、膽汁透聲差、膽管腔內(nèi)息肉樣病變。當(dāng)普通超聲觀察有困難時(shí)，可聯(lián)用超聲造影。超聲造影可檢測(cè)到瘤體血流變化，從而鑒別膽管壁息肉及膽管結(jié)石。但患者肥胖體型、腸道氣體干擾及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素都可能導(dǎo)致漏診。

4.2 CT、MRI及MRCP CT及MRI下黏蛋白的密度和信號(hào)強(qiáng)度與膽汁相同，使黏蛋白無(wú)法檢測(cè)到，而表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張。同時(shí)，這些檢測(cè)方法也可以檢測(cè)導(dǎo)管內(nèi)腫塊，但常因黏蛋白過于黏稠影響觀察而導(dǎo)致靈敏度不高。其典型表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張、膽管壁上結(jié)節(jié)或腫塊沿膽管黏膜面生長(zhǎng)。平掃CT上腫瘤通常表現(xiàn)為低密度病灶(低于肝實(shí)質(zhì)但高于膽汁)，增強(qiáng)CT上，與正常肝實(shí)質(zhì)相比，腫瘤在動(dòng)脈期強(qiáng)化高于門靜脈期或延遲期，但腫瘤較小或沿黏膜播散時(shí)不宜發(fā)現(xiàn)，不典型病灶則可表現(xiàn)為膽管壁增厚或不規(guī)則[23-24]。在平掃M(jìn)RI T1加權(quán)成像上，IPMN-B通常表現(xiàn)為低或者等信號(hào)，T2上顯示為稍高信號(hào)(低于膽汁但高于結(jié)石)，彌散加權(quán)成像可更清晰顯示IPMN-B且為高信號(hào)[10,23,25-26]。T2磁共振成像顯示肝內(nèi)膽管明顯“軟藤狀擴(kuò)張”被認(rèn)為是IPMN-B的特征性影像學(xué)表現(xiàn)(圖1)[20]，此外，有報(bào)道[27]稱Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI不僅能顯示擴(kuò)張的膽管及其內(nèi)增強(qiáng)的腫瘤組織，而且能證實(shí)肝膽期膽管充盈缺損是腫瘤分泌的黏液，同時(shí)還能區(qū)分腫瘤組織和周圍炎癥以及顯示惡性腫瘤肝外膽管的侵犯程度。MRCP能顯示擴(kuò)張的膽管樹，可發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)充盈缺損，提示病變可能部位。

4.3 ERCP檢查 ERCP曾被認(rèn)為是診斷IPMN-B的金標(biāo)準(zhǔn)，十二指腸鏡下發(fā)現(xiàn)十二指腸開口處有黏液流出往往提示膽管或胰管內(nèi)有產(chǎn)黏液的病變存在，此時(shí)結(jié)合腹部影像檢查可確定病變來(lái)源。值得一提的是，有文獻(xiàn)[28-29]報(bào)道IPMN-B患者十二指腸乳頭開口處形態(tài)發(fā)生改變，呈“魚眼征”(圖2)，可能是長(zhǎng)期慢性炎癥刺激所導(dǎo)致。ERCP下可觀察到彌漫擴(kuò)張的膽管由于充滿黏液而形成充盈缺損，但厚重的黏液常擋住了膽管內(nèi)潛在的相對(duì)扁平、體積小的腫物且有誘發(fā)胰腺炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 PTCS、POCS及術(shù)中膽道鏡 三者均可直視膽管、獲得病灶活檢、評(píng)估腫瘤范圍，對(duì)指導(dǎo)下一步治療策略有重要作用，但因其獲得的組織病理學(xué)局灶性，往往不能代表腫瘤整體。對(duì)于IPMN-B來(lái)說(shuō)， 因分泌大量黏液， PTCS定位腫瘤及確定病灶范圍比POCS更有優(yōu)勢(shì)；術(shù)中膽道鏡也可明確膽管病變部位及范圍(局灶或彌散性)，但對(duì)于黏液稠厚的患者無(wú)法建立良好的內(nèi)鏡視野，且其對(duì)術(shù)前診斷IPMN-B并無(wú)幫助。

注：a，典型的CT表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管明顯的囊性擴(kuò)張，右肝葉膽管有一小點(diǎn)狀高密度病變；b，T2磁共振成像顯示肝內(nèi)膽管明顯呈“軟藤狀”擴(kuò)張，膽管內(nèi)有小結(jié)節(jié)T2信號(hào)灶；c，十二指腸鏡檢查顯示乳頭上方有一個(gè)直徑為1.0 cm的十二指腸瘺， 內(nèi)部充滿了膠狀黏液。

注：十二指腸乳頭開口處呈“魚眼征”，并伴有黏液流出。圖2 ERCP檢查

4.5 IDUS檢查 IDUS的優(yōu)勢(shì)在于既能定位腫物所在膽管位置，又能透過黏液評(píng)估腫物是否存在浸潤(rùn)。有研究表明IDUS能發(fā)現(xiàn)≥3 mm胰導(dǎo)管內(nèi)腫物，同時(shí)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺病理分析。而且，目前的IDUS超聲探頭可經(jīng)過肝門到分支膽管，較全面地探查肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)[25]。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷 由于IPMN-B臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查均無(wú)特異性，術(shù)前診斷IPMN-B異常困難，確診主要依靠術(shù)后病理學(xué)檢查。當(dāng)患者出現(xiàn)右上腹痛、黃疸、發(fā)熱等癥狀，B超、CT及MRI等影像學(xué)檢查提示不明原因膽管擴(kuò)張，無(wú)論伴或不伴膽管內(nèi)腫物，尤其是在此基礎(chǔ)上十二指腸鏡下發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭開口處有黏液流出，應(yīng)高度懷疑IPMN-B。

5.2 鑒別診斷 IPMN-B 需與可引起膽管擴(kuò)張及十二指腸乳頭開口處有黏液流出的疾病進(jìn)行鑒別。(1)肝內(nèi)膽管癌：影像學(xué)上兩者均可見上游膽管擴(kuò)張，而下游膽管擴(kuò)張、全膽管擴(kuò)張為 IPMN-B 特有，且肝內(nèi)膽管癌主要表現(xiàn)為肝內(nèi)實(shí)質(zhì)占位或者伴局部膽管梗阻，所引起的CA19-9的升高為持續(xù)性。(2)非黏液性 IPNB(IPNB-NM)：兩者均可出現(xiàn)膽管擴(kuò)張，但膽管及十二指腸開口處見到膠凍樣黏液組織為IPMN-B所特有，IPNB-NM 則無(wú)黏液產(chǎn)生。(3)肝黏液性囊性腫瘤：兩者在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)檢查方面均有一定重疊，均可產(chǎn)生黏液。但因肝黏液性囊性腫瘤不與膽管相通，它產(chǎn)生的黏液只限制在囊性的腫瘤內(nèi)而不進(jìn)入膽管，故影像學(xué)上膽管幾乎不擴(kuò)張，且十二指腸開口處無(wú)黏液排出，其特征為病理檢查可發(fā)現(xiàn)卵巢樣上皮下間質(zhì)[30]。(4)IPMN-P：兩者均可產(chǎn)生膠凍樣膽汁，并由十二指腸乳頭開口處排出。但I(xiàn)PMN-B 位于膽管系統(tǒng)，膽管擴(kuò)張伴或不伴有膽管腔腫瘤是其典型的影像學(xué)特征；而IPMN-P 主要為胰導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)的占位，影像學(xué)圖像的異常主要在胰腺部位，主要表現(xiàn)為胰管擴(kuò)張伴腫物、胰腺炎等。(5)復(fù)發(fā)性化膿性膽管炎伴膽管擴(kuò)張：兩者癥狀均可表現(xiàn)為發(fā)熱、反復(fù)的膽管梗阻，影像學(xué)均可表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張而不伴有腫物，且復(fù)發(fā)性化膿性膽管炎伴膽管擴(kuò)張ERCP圖像上也可表現(xiàn)為充盈缺損，IPMN-B的黏液栓與膽管結(jié)石影像學(xué)圖像上亦難鑒別。兩者的鑒別要點(diǎn)是復(fù)發(fā)性化膿性膽管炎伴膽管擴(kuò)張患者其影像學(xué)圖像上液性區(qū)域不與膽管相通。

6 治療及預(yù)后

6.1 治療 目前認(rèn)為IPMN-B為膽管癌的癌前病變，雖其生長(zhǎng)緩慢，但隨著時(shí)間推移最終均會(huì)進(jìn)展為侵襲性腫瘤，故所有IPMN-B患者均應(yīng)盡早處理。外科手術(shù)是治療IPMN-B的首選方法，由于該病可累及肝內(nèi)外膽管，因此，明確病變累及范圍、確定手術(shù)切除范圍是決定手術(shù)治療的關(guān)鍵因素。術(shù)前充分的影像學(xué)評(píng)估、術(shù)中膽道鏡探查以及膽管切緣冰凍病理檢查是明確病變累及的重要措施。手術(shù)方式取決于腫瘤的位置：腫瘤位于肝內(nèi)膽管行完整切除病變所在的肝葉、肝段或半肝切除，位于肝門部可行肝門部膽管切除，位于膽管中段行膽管切除+膽腸吻合術(shù)，位于膽總管下段可行胰十二指腸切除術(shù)，對(duì)于門靜脈侵犯的患者應(yīng)聯(lián)合門靜脈切除吻合術(shù)[31]，對(duì)于肝內(nèi)外膽管廣泛受累者，肝移植術(shù)是唯一有效的手術(shù)方式[9]。經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流、內(nèi)鏡下鼻膽管引流和膽管內(nèi)支架置入可用于術(shù)前減黃，但由于膽管內(nèi)大量黏液存在而無(wú)法引流通暢導(dǎo)致療效較差。常規(guī)區(qū)域淋巴結(jié)清掃尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者[16]建議對(duì)于高度懷疑存在浸潤(rùn)性癌變的患者，加行規(guī)范的淋巴結(jié)清掃；對(duì)于肝門部及膽總管病變的患者，加行肝門部淋巴結(jié)清掃[4]。有文獻(xiàn)[32]報(bào)道即使在吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療中加入表皮生長(zhǎng)因子受體單抗，也不會(huì)顯著提高膽管癌的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，作為膽管癌的前體，IPMN-B術(shù)后是否應(yīng)行輔助化療也尚未定論。新的治療方法例如PTCS激光消融、經(jīng)膽道鏡電凝、銥激光管腔內(nèi)治療可用于改善患者生命質(zhì)量，但目前尚缺乏相關(guān)研究[33]。

6.2 預(yù)后 總的來(lái)說(shuō)，IPMN-B的預(yù)后好于IPMN-NB，且兩者的預(yù)后均好于傳統(tǒng)膽管癌[10,34]。分化程度是影響惡性IPMN-B預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]，除此之外，腫瘤位于肝外膽管(包括肝門膽管)、切緣狀態(tài)陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等可能提示預(yù)后不良。亞洲IPMN-B患者根治性切除術(shù)后五年生存率為81%[30]，但復(fù)發(fā)率也高至29.3%，故患者術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。

7 總結(jié)

IPMN-B是一種特殊且少見的膽管腫瘤，與IPMN-P具有同源性。其發(fā)病與膽管結(jié)石、華支睪吸蟲病以及膽管慢性炎癥密切相關(guān)。臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)特異性，影像學(xué)上伴或不伴有腫瘤的廣泛性膽管擴(kuò)張及內(nèi)鏡下十二指腸乳頭開口處有黏液流出時(shí)應(yīng)高度警惕該病。手術(shù)治療是首選治療方式，術(shù)前充分的影像學(xué)評(píng)估、術(shù)中膽道鏡探查以及膽管切緣冰凍病理檢查是評(píng)估病變累及范圍的重要措施?？偟膩?lái)說(shuō)，IPMN-B預(yù)后比IPMN-NB及膽管癌預(yù)后均好，但鑒于其術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故患者術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐穎負(fù)責(zé)相關(guān)文獻(xiàn)資料的收集、分析及論文初稿的寫作；唐加、何清云參與文獻(xiàn)資料的分析和整理；吳會(huì)超負(fù)責(zé)構(gòu)思并擬定寫作思路，指導(dǎo)論文的寫作并最終定稿。