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    非酒精性脂肪性肝炎新藥研發(fā)臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)

    2021-12-24 01:40:20佟小非孫亞朦
    臨床肝膽病雜志 2021年6期
    關(guān)鍵詞:組織學(xué)新藥臨床試驗(yàn)

    佟小非,孫亞朦,尤 紅

    首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心,國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100050

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥等代謝綜合征相關(guān)的肝臟疾病。組織學(xué)上將NAFLD歸類為單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NASH相關(guān)的肝纖維化、肝硬化[1]。目前,NAFLD的發(fā)病率逐年上升,全球約有25%的人口患有NAFLD[2],2019年我國(guó)的NAFLD患病率已高達(dá)29.8%[3]。NASH是NAFLD進(jìn)展中的重要環(huán)節(jié),可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌等,對(duì)患者和社會(huì)造成重大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而,目前尚無(wú)通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)確證有效性和安全性的NASH治療藥物上市,新藥的研發(fā)是迫切的臨床需求。在新藥研發(fā)中,臨床結(jié)局的改善是評(píng)價(jià)藥物療效的硬終點(diǎn),但對(duì)于NASH患者尤其是未合并肝硬化者,臨床結(jié)局的觀察通常需要數(shù)年的時(shí)間。因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)以及我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局允許在NASH藥物研究中合理使用“替代治療終點(diǎn)”。而“替代治療終點(diǎn)”如何定義以及是否可以反映臨床結(jié)局和獲益是新的挑戰(zhàn)。

    1 臨床結(jié)局改善是NASH新藥評(píng)價(jià)硬終點(diǎn)

    NAFLD和NASH新藥研究的重要臨床結(jié)局是全因死亡率和肝臟相關(guān)死亡率。改善臨床結(jié)局是NASH藥物治療的目標(biāo)。全因死亡率是許多可能導(dǎo)致死亡的慢性疾病治療方法臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵終點(diǎn)評(píng)估,包括NAFLD和NASH[4-5]。肝臟相關(guān)死亡是全因死亡的一個(gè)組成部分,與腹水、肝性腦病、靜脈曲張破裂出血、肝細(xì)胞癌、急慢性肝衰竭等肝臟失代償癥狀密切相關(guān)[6]。雖然全因死亡率和肝臟相關(guān)死亡率的降低是NASH藥物療效評(píng)價(jià)的理想終點(diǎn),但NASH進(jìn)展為肝硬化是緩慢的,研究[4-7]顯示平均7年肝纖維化進(jìn)展1期,15%~20%的NASH患者可進(jìn)展為肝硬化,NASH肝硬化的年發(fā)生率為4%[6-8]。NASH疾病發(fā)展緩慢的特點(diǎn)給治療藥物的研發(fā)帶來(lái)一定挑戰(zhàn)性,若要證明治療藥物能夠降低疾病的死亡率,對(duì)于早期的NASH患者需要10~15年的觀察期,這使得以臨床結(jié)局的改善作為新藥研發(fā)的終點(diǎn)缺乏可操作性,尤其對(duì)于非肝硬化NASH患者。

    2 多個(gè)指南/指導(dǎo)原則明確可將組織學(xué)作為NASH新藥研發(fā)的替代終點(diǎn)

    2.1 NASH的病理表現(xiàn)和評(píng)價(jià)體系 NASH的組織學(xué)特征包括大泡性脂肪變性、肝細(xì)胞氣球變性、散在的小葉性炎癥和凋亡小體、Mallory-Denk小體等。脂肪變性:在疾病的早期,脂變最嚴(yán)重的改變?cè)谙倥?區(qū),隨著疾病進(jìn)展脂肪變性可均勻分布于整個(gè)肝腺泡或不規(guī)則分布。小葉炎癥:NASH炎癥主要為以小葉分布為主的混合炎性浸潤(rùn)[9],門靜脈炎癥雖不是診斷所必須的,但其嚴(yán)重程度與纖維化程度有關(guān)[10-11]。氣球樣變:氣球樣變是NASH中最重要的特征,典型的氣球樣改變的細(xì)胞是診斷NASH的重要證據(jù)[12]。纖維化:NASH纖維化通常始于3區(qū)竇周,顯示出典型的“雞籠樣”改變。隨著疾病嚴(yán)重程度的增加,門靜脈也可出現(xiàn)纖維化,并發(fā)展為橋接纖維化和肝硬化。

    目前被普遍接受的NAFLD/NASH主要病理評(píng)價(jià)體系包括:(1)Brunt系統(tǒng),主要應(yīng)用于成人NASH的病理評(píng)價(jià)[13]。(2)美國(guó)NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)(CRN)提出的NAFLD Activity Score評(píng)分系統(tǒng)[14],該評(píng)價(jià)系統(tǒng)將NASH的病理表現(xiàn)歸類為脂變、小葉炎癥、氣球樣變3個(gè)組成部分,NASH疾病活動(dòng)的程度即為3個(gè)組分評(píng)分的總和。NAS CRN系統(tǒng)由于對(duì)NASH疾病程度評(píng)價(jià)細(xì)致,因此作為組織學(xué)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于NASH臨床試驗(yàn)和藥物研究中。(3)歐洲SAF/FLIP評(píng)分系統(tǒng)[15],該系統(tǒng)將NASH的評(píng)價(jià)分為脂變、活動(dòng)度以及纖維化。SAF/FLIP 評(píng)分系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其囊括了NASH和纖維化的評(píng)價(jià),并不存在不確定區(qū)域,因此適合用于臨床診斷。(4)兒童NAFLD評(píng)分系統(tǒng)[16],NAFLD兒童評(píng)分系統(tǒng)側(cè)重于門靜脈周圍炎癥的評(píng)價(jià)。

    2.2 基于組織學(xué)的替代終點(diǎn) 為了滿足NASH新藥研究的需求,目前的新藥研究使用臨床硬終點(diǎn)的替代標(biāo)志物。替代標(biāo)志物需要經(jīng)過(guò)研究論證,能夠預(yù)測(cè)具有臨床意義的終點(diǎn)結(jié)果,既能反映疾病進(jìn)程的變化,同時(shí)也與疾病的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。替代終點(diǎn)通常需要能夠滿足兩點(diǎn)要求:(1)可預(yù)測(cè)臨床獲益;(2)可以預(yù)測(cè)不可逆的發(fā)病率或死亡率。

    NASH組織病理學(xué)的典型表現(xiàn)可以為疾病的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)提供信息,并且具有靈活、短期內(nèi)可評(píng)價(jià)的特點(diǎn)。肝纖維化的進(jìn)展以與肝臟相關(guān)結(jié)局密切相關(guān)[17],近期多項(xiàng)研究[17-20]顯示,肝纖維化程度是NAFLD長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系最密切的影響因素,晚期纖維化與總體生存率的降低和肝臟相關(guān)死亡率的增加相關(guān)。而NASH疾病活動(dòng)程度又是肝纖維化進(jìn)展的促進(jìn)因素,脂肪性肝炎的組織學(xué)緩解與纖維化的改善密切相關(guān)[21-22],所以NASH的進(jìn)展程度同樣需要關(guān)注。

    2018 年FDA發(fā)布了NASH伴肝纖維化治療藥物的研發(fā)指南草案[23],對(duì)于中度或橋接纖維化的NASH(纖維化2期和3期),肝組織學(xué)改善可以作為治療終點(diǎn),加快審批過(guò)程。2019年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)對(duì)NAFLD臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的聯(lián)合報(bào)告[24]中指出,可以接受組織病理學(xué)作為NASH新藥試驗(yàn)的替代終點(diǎn)。對(duì)于非肝硬化NASH研究,Ⅱb期的藥物臨床試驗(yàn)建議使用的組織學(xué)替代終點(diǎn)為:NASH改善,纖維化不惡化(NAS評(píng)分降低≥2分,其中至少1分是小葉炎癥或氣球樣變);或纖維化好轉(zhuǎn)1期及以上,NASH不惡化。Ⅲ期臨床試驗(yàn)可接受的組織學(xué)替代終點(diǎn)為:NASH消退(氣球樣變消失,小葉內(nèi)炎癥灶的減少或消失),纖維化不惡化;和/或纖維化好轉(zhuǎn)1期及以上,NASH不惡化。對(duì)于代償期NASH相關(guān)肝硬化的臨床試驗(yàn),仍建議繼續(xù)使用以臨床結(jié)局的改善為終點(diǎn)評(píng)價(jià)[23],但組織學(xué)的改善也是Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)重要治療終點(diǎn)之一,即肝纖維化好轉(zhuǎn)至少1期,NASH無(wú)惡化[24]。

    我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在2019年頒布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[25],其中對(duì)于NASH新藥研發(fā)的“后期探索”階段,推薦以組織學(xué)改善為主要療效指標(biāo):(1)NASH改善,同時(shí)纖維化無(wú)惡化;或者,(2)肝組織纖維化改善1分及以上,同時(shí)NASH無(wú)惡化;或者,(3)NASH改善同時(shí)肝組織纖維化改善1分及以上。NASH改善定義為NAS評(píng)分至少降低2分,其中氣球樣變至少降低1分,脂肪變?cè)u(píng)分不增加。在確證性臨床試驗(yàn)階段,對(duì)于無(wú)肝硬化的NASH患者,目前可接受的肝組織學(xué)替代終點(diǎn)包括脂肪性肝炎和/或纖維化的改善,推薦:(1)NASH緩解同時(shí),纖維化無(wú)惡化;或者,(2)肝組織纖維化改善1分及以上,同時(shí)NASH無(wú)惡化;或者,(3)NASH緩解同時(shí)肝組織纖維化改善1分及以上。NASH緩解定義為NAS評(píng)分中炎癥評(píng)分為0~1分,氣球樣變?cè)u(píng)分為0分,脂肪變?cè)u(píng)分不增加。

    2.3 組織學(xué)作為替代終點(diǎn)可能存在的問(wèn)題 組織學(xué)可以作為NASH新藥研究替代終點(diǎn),主要依據(jù)既往研究中組織學(xué)與預(yù)后的關(guān)系,結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)和病理生理學(xué)的證據(jù),認(rèn)為有“合理可能性”來(lái)預(yù)測(cè)臨床獲益[26]。但目前仍缺乏足夠的證據(jù)證明達(dá)到組織學(xué)的替代終點(diǎn)者,NASH相關(guān)肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌發(fā)生、肝臟相關(guān)死亡率及全因死亡率也明顯降低。在NASH新藥研發(fā)中,需要進(jìn)一步研究來(lái)證明臨床獲益,以及對(duì)于臨床結(jié)局的改善。FDA肝臟病學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)部對(duì)于NASH新藥研發(fā)最新指導(dǎo)意見中強(qiáng)調(diào),如果新藥研發(fā)基于組織學(xué)療效終點(diǎn)而獲得加速審批,仍需要進(jìn)行Ⅳ期臨床結(jié)局的研究來(lái)驗(yàn)證療效,Ⅳ期療效驗(yàn)證研究的成功意味著申辦方開發(fā)的藥物可以獲得全面的上市批準(zhǔn)[23]。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局同樣建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)確證臨床結(jié)局的獲益,除上述結(jié)局事件的評(píng)估外,對(duì)于NASH無(wú)肝硬化的患者,還包括進(jìn)展至肝硬化。

    此外,組織學(xué)纖維化改善1期是較為普遍接受的替代治療終點(diǎn)。然而,研究顯示許多安慰劑組患者也得到了組織學(xué)的改善,一項(xiàng)對(duì)NASH藥物臨床試驗(yàn)安慰劑效應(yīng)的Meta分析[27]顯示,安慰劑組NAS評(píng)分升高≥2分的比例僅為25%(95%CI: 21%~29%),主要原因是參加臨床試驗(yàn)的過(guò)程可以使受試者接收到且主動(dòng)依從飲食的建議并開始鍛煉,達(dá)到體質(zhì)量下降的效果,從而導(dǎo)致安慰劑效應(yīng)比預(yù)期高,而觀察藥物的差異卻低于預(yù)期值。因此有學(xué)者提出,是否應(yīng)該制定更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn),如纖維化好轉(zhuǎn)2期及以上,以增加特異性并降低安慰劑效應(yīng),但因此可能會(huì)帶來(lái)增加樣本量和延長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)間等問(wèn)題。

    盡管組織學(xué)是NASH診斷及分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn),但其本身仍有局限性,如嚴(yán)重的(約40%)抽樣誤差[28]、樣本長(zhǎng)度以及匯管區(qū)數(shù)量不足等[29],可能導(dǎo)致病理評(píng)估不充分或分級(jí)不準(zhǔn)。另外一個(gè)重要挑戰(zhàn)是不同病理學(xué)家之間診斷的一致性問(wèn)題(組間差異性),有時(shí)甚至與他們自己先前的診斷不一致(組內(nèi)差異性)[30]。針對(duì)以上問(wèn)題,我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局要求NASH臨床試驗(yàn)中要嚴(yán)格遵循病理樣本的標(biāo)準(zhǔn)操作流程(standard operation procedure,SOP),為減少組織病理學(xué)評(píng)價(jià)的差異,采用中心閱片方式,建議由2名及以上肝臟病理專家進(jìn)行雙盲讀片[25]。FDA建議通過(guò)對(duì)病理醫(yī)師的培訓(xùn),提高病理評(píng)價(jià)的一致性,例如建立中央病理評(píng)審委員會(huì),至少2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的病理專家共同閱讀基線和治療后的切片,決定NAS的各個(gè)組成部分的評(píng)分,申辦方應(yīng)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始前詳細(xì)審查肝穿的執(zhí)行過(guò)程以及結(jié)果的判讀[23]。

    近期人工智能在NASH病理評(píng)價(jià)中得到了應(yīng)用,一項(xiàng)研究[31]采用雙光子顯微鏡技術(shù)為基礎(chǔ)的纖維化參數(shù)(q-FP)來(lái)定量評(píng)價(jià)NASH纖維化水平。另一項(xiàng)研究[32]采用雙光子/二次諧波方法,量化NASH組織學(xué)中脂變、小葉炎癥、氣球樣變等組分。人工智能在NASH病理評(píng)價(jià)中的應(yīng)用,可能為提高病理診斷的一致性帶來(lái)新的可能性。

    3 探索性終點(diǎn)——基于無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物的終點(diǎn)

    目前正在開發(fā)的NASH藥物主要分為三大類: 改善代謝類、抗炎類和抗纖維化類。NASH藥物臨床試驗(yàn)的早期探索階段采用的終點(diǎn),取決于該藥物內(nèi)在的作用機(jī)制。藥物的代謝效應(yīng)、抗炎、抗纖維化效應(yīng)仍在概念驗(yàn)證階段,是否以及如何轉(zhuǎn)化為肝組織學(xué)的改善尚不明確,因此可以考慮以影像學(xué)、血清學(xué)、NASH肝纖維化無(wú)創(chuàng)模型等作為藥效學(xué)指標(biāo),進(jìn)行小樣本、短療程的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)評(píng)估,全面了解藥物的暴露/效應(yīng)作用特點(diǎn),為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。目前包括我國(guó)、美國(guó)等食品藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu),允許在臨床試驗(yàn)概念驗(yàn)證的早期階段,以及藥物研發(fā)的后期作為次要以及探索終點(diǎn)使用無(wú)創(chuàng)的生物標(biāo)志物(即劑量探索階段或 Ⅱb/Ⅲ 期臨床試驗(yàn)),并鼓勵(lì)臨床研究使用和開發(fā)無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物,使可靠性強(qiáng)、一致性好的無(wú)創(chuàng)標(biāo)記物可以作為療效的替代終點(diǎn)來(lái)反映臨床獲益。

    3.1 影像學(xué)評(píng)價(jià) 肝細(xì)胞脂肪變是NAFLD的重要病理改變,在非肝硬化患者中,肝脂肪變性的完全消除可能伴隨著NASH的改善[33]。在以降低肝脂肪為靶點(diǎn)的NASH藥物的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)中,越來(lái)越多研究?jī)A向于使用MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)定量評(píng)估肝脂肪變性作為主要療效終點(diǎn)。MRI-PDFF具有無(wú)創(chuàng)、定量、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn),可以測(cè)量整個(gè)肝臟各個(gè)區(qū)域的脂變,對(duì)細(xì)微的脂肪比例變化較為敏感[34],在規(guī)范培訓(xùn)和良好質(zhì)控的前提下,可以用MRI-PDFF 改變的絕對(duì)值或者相對(duì)百分比評(píng)價(jià)以肝脂肪變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)的藥物。

    基于彈性成像的方法確定的肝硬度,包括瞬態(tài)彈性成像(VCTE)、磁共振彈性成像(MRE)和剪切波彈性成像(SWE)提供了肝纖維化程度的較為準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。但目前尚無(wú)充分證據(jù)表明,基于彈性成像的影像學(xué)方法可以預(yù)測(cè)NASH肝纖維化的變化。一項(xiàng)研究[35]顯示,VCTE檢測(cè)肝硬度(LSM)增高的NAFLD患者,30%重復(fù)檢測(cè)后LSM值可在正常范圍內(nèi)。由于VCTE受到肝臟炎癥、膽汁淤積、操作規(guī)范等多因素影響,尚不能作為判斷纖維化療效的替代終點(diǎn)。MRE在不同的纖維化分期均具有較高的準(zhǔn)確性[36]。在一項(xiàng)selonsertib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[37]中,MRE預(yù)測(cè)6個(gè)月內(nèi)纖維化ROC曲線下面積(AUC)為 0.62,包含基線的MRE值可使AUC增至0.79。另有研究[38]顯示MRE測(cè)量的肝硬度值下降15%,組織學(xué)肝纖維化則下降1期。以上研究表明MRE有可能成為判斷肝纖維化的替代終點(diǎn),但是需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

    3.2 血清學(xué)評(píng)價(jià) 血清學(xué)無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:(1)糖脂代謝相關(guān),體質(zhì)量、BMI、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗(如HOMA-IR)、血脂等。(2)肝臟炎癥/損傷相關(guān),ALT、AST、CK18片段等。(3)肝纖維化相關(guān),F(xiàn)ibroTest、ELF、NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)、Pro-C3、FIB-4、APRI等。在NASH新藥研究中,可考慮將無(wú)創(chuàng)血清學(xué)指標(biāo)作為藥效觀察的次要或探索終點(diǎn)。雖然許多非侵入性生物標(biāo)志物正在研究中,以期作為臨床研究的替代標(biāo)志物,但目前為止并沒(méi)有證據(jù)顯示無(wú)創(chuàng)血清標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)臨床獲益,仍需進(jìn)一步研究來(lái)尋找可靠性強(qiáng)、一致性好的無(wú)創(chuàng)血清標(biāo)志物用于未來(lái)的臨床研究。

    3.3 其他 用于評(píng)價(jià)肝硬化臨床結(jié)局的指標(biāo)包括肝靜脈壓力梯度和肝功能Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分的變化。既往研究顯示,以上評(píng)分或模型與肝硬化失代償?shù)冉K點(diǎn)事件有較強(qiáng)相關(guān)性,在NASH合并肝硬化患者的新藥研發(fā)中有作為候選替代終點(diǎn)的潛力,然而仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證其反映治療預(yù)后變化和臨床結(jié)局的能力。

    4 總結(jié)

    NAFLD及NASH的疾病負(fù)擔(dān)日益增加,而目前尚無(wú)有效治療藥物是迫切需要解決的問(wèn)題。NAFLD/NASH的治療目標(biāo)是延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展,改善臨床結(jié)局,包括降低肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生,降低肝移植的需求,提高存活率,改善生活質(zhì)量等。然而,作為硬終點(diǎn)的臨床結(jié)局的觀察時(shí)間過(guò)長(zhǎng),不能滿足亟待解決的臨床治療需求。對(duì)于無(wú)肝硬化的NASH,藥物的早期概念驗(yàn)證階段可采用無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法,包括MRI-PDFF、MRE等影像學(xué)改變,以及肝臟疾病特異性的血清學(xué)指標(biāo)的變化等共同評(píng)價(jià)肝脂肪含量、炎癥和纖維化。在后期探索和確證性臨床試驗(yàn)階段,評(píng)估藥物療效的終點(diǎn)集中于改善NASH和纖維化的組織學(xué)特征。同時(shí),需要長(zhǎng)期隨訪來(lái)評(píng)估這些組織學(xué)替代終點(diǎn)是否與硬終點(diǎn)的改變平行。對(duì)于合并肝硬化的NASH新藥研發(fā),應(yīng)結(jié)合臨床結(jié)局、組織學(xué)以及無(wú)創(chuàng)指標(biāo)共同作為療效終點(diǎn)。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:佟小非負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索,文章框架設(shè)計(jì),論文撰寫;孫亞朦負(fù)責(zé)論文修訂;尤紅負(fù)責(zé)文章結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵內(nèi)容審定,終審定稿。

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