常見(jiàn)引經(jīng)中藥在現(xiàn)代靶向治療中的應(yīng)用

張明霞，魏韶鋒,2，鄭 琴*，章德林*，楊 明，朱麗云，曾維煥，王 倩

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)科技學(xué)院，江西 南昌 330004)

引經(jīng)中藥是指可引導(dǎo)其它中藥的藥力到達(dá)病變部位的一類(lèi)中藥[1]。早在《醫(yī)學(xué)管見(jiàn)》中載“引經(jīng)即引治病之使，致謂病之所在，各須有引導(dǎo)之藥，使藥與病遇始得有”；《醫(yī)學(xué)讀書(shū)記》載“藥無(wú)引使則欠亨病所”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為引經(jīng)中藥是具有較強(qiáng)的趨向性，具有獨(dú)特的靶點(diǎn)效應(yīng)，將引經(jīng)中藥作為藥物的“載體”可將藥物傳導(dǎo)至作用點(diǎn)或靶器官，在保證藥物治療效果的同時(shí)，用降低非靶向性藥物的副作用等特點(diǎn)的一類(lèi)中藥[2]，將引經(jīng)理論與現(xiàn)代靶向研究相結(jié)合是對(duì)中藥歸經(jīng)和引經(jīng)理論的一種創(chuàng)新[3]。本文總結(jié)了近年來(lái)引經(jīng)中藥在靶向給藥和靶向治療中的應(yīng)用，以期為引經(jīng)中藥的研究和應(yīng)用提供思路。

1 引經(jīng)理論的發(fā)展

引經(jīng)中藥是在歸經(jīng)理論的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐并進(jìn)行總結(jié)得到。不同的時(shí)代對(duì)引經(jīng)中藥有不同的闡述。最早于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·宣明五氣篇》中提出“五入”“五走”等歸經(jīng)的理論基礎(chǔ)[4]，《神農(nóng)本草經(jīng)》奠定了引經(jīng)理論的基礎(chǔ)，而后南唐陳士良《食性本草》描述中出現(xiàn)引經(jīng)中藥增強(qiáng)其他藥物藥效的描述[5]。金元時(shí)期，張?jiān)卦凇夺t(yī)學(xué)啟源》首次提出引經(jīng)理論，該論著出現(xiàn)不同于“歸經(jīng)”的“引經(jīng)”論述，指出升麻為“足陽(yáng)明胃、足太陰脾引經(jīng)中藥，若補(bǔ)其脾胃，非此為引用不能補(bǔ)”，獨(dú)活為“足少陰腎引經(jīng)中藥”等引經(jīng)概述[6]，后張?jiān)厥?jīng)分列每經(jīng)的引經(jīng)中藥，如足太陽(yáng)膀胱經(jīng)為羌活等論述，至此創(chuàng)立“引經(jīng)報(bào)使”學(xué)說(shuō)[7]。明代后《本草集要》提出“小腸與膀胱太陽(yáng)經(jīng)：藁本、羌活，下用黃柏”等引經(jīng)理論[8]。清代對(duì)引經(jīng)中藥的向?qū)杂辛司唧w的描述，吳鞠通在《溫醫(yī)病書(shū)》中言“藥之有引經(jīng)，如人之不識(shí)路徑者用向?qū)б病?。引?jīng)理論發(fā)展的過(guò)程中，在《資蒙醫(yī)經(jīng)》《醫(yī)方集解》《珍珠囊》《本草綱目》等中論著記載了引經(jīng)理論與實(shí)際運(yùn)用相結(jié)合的例子，如《醫(yī)方集解》將復(fù)元活血湯中柴胡釋為“肝膽之經(jīng)，行于脅下，……故以柴胡引用為君”，《本草綱目》敘述了引經(jīng)中藥的不同作用，“青皮、柴胡等均能夠引入足少陽(yáng)膽經(jīng)，而蔥白、升麻、桔梗等均可引入手太陰肺經(jīng)……”等論述[9]?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床研究表明，引經(jīng)中藥的應(yīng)用能夠提高臨床療效，具有靶向治療的作用，補(bǔ)益肝腎方劑中配伍引經(jīng)中藥用以治療肝腎虧虛型內(nèi)障眼病[10]；“蛇床子-補(bǔ)骨脂”配伍桔梗實(shí)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠上肢骨轉(zhuǎn)移的治療[11]。故將中藥引經(jīng)理論同現(xiàn)代靶向治療融會(huì)貫通，以此來(lái)說(shuō)明中醫(yī)藥理論和應(yīng)用的先進(jìn)性與現(xiàn)代靶向給藥的一致性。

2 引經(jīng)中藥在現(xiàn)代靶向治療中的應(yīng)用

結(jié)合現(xiàn)代研究論證引經(jīng)理論成為引經(jīng)理論被廣為認(rèn)知的必要條件，現(xiàn)已有諸多研究對(duì)引經(jīng)中藥的理論概述進(jìn)行剖析。引經(jīng)中藥的現(xiàn)代研究主要為外方中配合使用具有“向?qū)А弊饔玫囊?jīng)中藥，引經(jīng)中藥做為復(fù)方療效靶向的載體，能使復(fù)方藥力直達(dá)病所提高復(fù)方療效[12]。除此之外，單味引經(jīng)中藥聯(lián)合某種治療藥物，以增強(qiáng)治療藥物的療效，該研究將引經(jīng)中藥同西藥聯(lián)合使用，使引經(jīng)中藥的基礎(chǔ)概念不僅局限在引導(dǎo)其他中藥的藥力到達(dá)病變部位，而對(duì)西藥也具有一定的引導(dǎo)作用。

2.1 引經(jīng)中藥在腦靶向治療中的應(yīng)用 引經(jīng)中藥中具有腦部向?qū)缘闹兴幊Ｒ?jiàn)的有冰片、川芎、石菖蒲等中藥。冰片常作為佐使藥，應(yīng)用頗廣。正如《本草衍義》所云，“獨(dú)行則勢(shì)弱，佐使則有功”。冰片屬芳香開(kāi)竅中藥，具“引藥上行”之功效[13]。研究表明，冰片可增加血腦屏障的開(kāi)放程度，促使其他藥物透過(guò)血腦屏障[19]，作為藥物遞送載體，可提高藥物靶向大腦和滲透血腦屏障的能力[14]。如冰片能增強(qiáng)山柰酚等藥物在腦內(nèi)的濃度[15]，促進(jìn)甲氨蝶呤、尼莫司汀等藥物通過(guò)血腦屏障的滲透，增加腦內(nèi)藥物的濃度，其機(jī)制為抑制TNF-α、ZO-1、Claudin-5表達(dá)或增加CAM-1、F-actin、P-gp、5-HT表達(dá)來(lái)提高化療藥物血腦屏障的透過(guò)率，以增強(qiáng)療效[16]。川芎屬活血行氣藥，古有“頭痛必用川芎”之說(shuō)。川芎有效成分川芎嗪聯(lián)合一線化療藥物紫杉醇，與單用紫杉醇治療相比，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。將川芎揮發(fā)油同替莫唑胺聯(lián)合使用，可提高內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，降低藥物的排出量，促進(jìn)替莫唑胺進(jìn)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)腦膠質(zhì)瘤的治療作用[18]。其機(jī)制為川芎主要成分通過(guò)抑制GLUT-1、claudin-5、occludin、P-gp蛋白表達(dá)來(lái)影響血腦屏障的屏障功能。除上述常見(jiàn)引經(jīng)中藥外，白芷、蒼術(shù)等引經(jīng)中藥也有少量研究(表1)，引經(jīng)中藥如何在腦部疾病的治療中發(fā)揮作用，需要進(jìn)一步研究證明。

表1 引經(jīng)中藥在腦靶向治療中的應(yīng)用

2.2 引經(jīng)中藥在肝靶向治療中的應(yīng)用 引經(jīng)中藥在肝靶向治療中，最為常見(jiàn)的即為柴胡、甘草等引經(jīng)中藥?！侗静菟急驿洝份d“柴胡善調(diào)和……柴胡入肝”，《太平惠民合劑局方》中的逍遙散，《醫(yī)方集解》中的龍膽瀉肝湯，多方中柴胡皆引諸藥歸肝膽經(jīng)。研究表明，醋柴胡可增加白藜蘆醇、大黃酸、氧化苦參堿等藥物的肝攝取，其相對(duì)攝取率增加幅度在79%～250%之間，同時(shí)降低這些成分在非靶組織的峰濃度[25]。醋柴胡可通過(guò)引經(jīng)作用增強(qiáng)龍膽苦苷的靶向性[26]。柴胡或通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜P-gp表達(dá)的抑制，影響細(xì)胞膜的主要成分間接增加其通透性以達(dá)到引經(jīng)作用的效果[27]。《顧松園醫(yī)鏡》記載甘草“調(diào)和諸藥，相協(xié)力共為而不爭(zhēng)”具有補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，癰腫瘡毒，祛痰止咳，治脘腹、四肢攣急疼痛等功效[28]。研究表明，甘草次酸-苦參堿復(fù)合物的作用效果高于單獨(dú)使用兩味藥的作用效果，甘草次酸可顯著增強(qiáng)苦參堿的抗腫瘤作用[29]。甘草次酸具有肝靶向性效果，經(jīng)甘草次酸修飾的脂質(zhì)體抗腫瘤效果可顯著增加[30]，腫瘤部位細(xì)胞攝取和選擇性聚集明顯增強(qiáng)，表明甘草次酸修飾提高了藥物的腫瘤靶向性。其作用機(jī)制可能是甘草次酸具有P-gp的抑制和靶向肝細(xì)胞的藥物傳遞作用[31]。《丹溪心法》載“左金丸中吳茱萸辛熱入肝，黃連苦寒入心，吳茱萸為肝經(jīng)引藥，可引黃連之寒來(lái)清肝火”[32]。研究表明，吳茱萸可增加大黃酸、黃連生物堿在肝臟中的濃度[33]。吳茱萸堿聯(lián)合其他化療藥物或配合其他中藥方劑時(shí)可通過(guò)協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤作用，如吳茱萸堿可增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿等化療藥物的抗腫瘤活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療抵抗；小檗堿和吳茱萸堿聯(lián)合用藥在治療大腸癌時(shí)，對(duì)P-糖蛋白陽(yáng)性的細(xì)胞具有協(xié)同抗癌活性，其作用機(jī)制或是抑制腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá)，吳茱萸的活性基團(tuán)可用于腫瘤治療劑型中的靶向修飾[34]。

2.3 引經(jīng)中藥在肺靶向治療中的應(yīng)用 桔梗為肺之舟楫，為肺經(jīng)“引經(jīng)報(bào)使”之首選?！侗静萃ㄐ份d“桔梗之用，惟其上入肺經(jīng)，肺為主氣之臟，故能使諸氣下降，世俗泥為上升之劑不能下行，失其用矣”?！侗静萸笳妗吩?，“桔梗系開(kāi)提肺氣之品，可為諸藥舟楫”。實(shí)驗(yàn)證明，桔?？稍黾臃沃猩炙庈蘸縖35]。將羅紅霉素與桔梗聯(lián)合應(yīng)用，桔?？墒沽_紅霉素在肺中分布時(shí)間提前，提高羅紅霉素在肺中的藥物濃度[36]。其引經(jīng)作用機(jī)制或?yàn)榻档头沃蠵-gp表達(dá)量從而增強(qiáng)了藥物靶向肺組織的能力[37]。天王補(bǔ)心丹“假桔梗為舟楫，遠(yuǎn)志為向?qū)?，和諸藥入心經(jīng)而安神明”將該方中的桔梗去除，全方的鎮(zhèn)靜、催眠與抗驚厥作用有所降低，以此說(shuō)明該方借桔?！拜d藥上行”作用增強(qiáng)療效[38]。除桔梗之外，肺部引經(jīng)中藥有海浮石、浙貝母、杏仁等。

2.4 引經(jīng)中藥在其他靶向治療中的應(yīng)用 根據(jù)不同的引經(jīng)分類(lèi)，引經(jīng)中藥被分為十二經(jīng)引經(jīng)中藥，通過(guò)數(shù)據(jù)分析得出菊花藥對(duì)，菊花-熟地黃(補(bǔ)虛藥)、菊花-蒺藜(平肝息風(fēng)藥)、菊花-枸杞子(補(bǔ)虛藥)、菊花-甘草(補(bǔ)虛藥)、菊花-枸杞子(補(bǔ)虛藥)-熟地黃(補(bǔ)虛藥)[3]，可見(jiàn)引經(jīng)入目藥菊花常與補(bǔ)虛藥進(jìn)行配伍使用，引經(jīng)中藥不僅可以與其他中藥相結(jié)合發(fā)揮向?qū)ё饔?，同時(shí)在方劑中仍可發(fā)揮向?qū)ё饔茫瑢W(xué)會(huì)并恰當(dāng)?shù)厥褂靡?jīng)報(bào)使藥，能起到精簡(jiǎn)處方、減藥增效的作用[39]。多有引經(jīng)中藥被報(bào)道，但對(duì)其作用機(jī)制等并未進(jìn)行深入研究，表2～3總結(jié)一些引經(jīng)中藥單藥及在復(fù)方中用藥的現(xiàn)代研究現(xiàn)狀。

表2 單味引經(jīng)中藥的古籍描述及現(xiàn)代研究

表3 引經(jīng)中藥在復(fù)方中的應(yīng)用

3 引經(jīng)中藥在靶向治療中的問(wèn)題分析及展望

引經(jīng)中藥具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但仍具有局限性，現(xiàn)其問(wèn)題主要為①引經(jīng)中藥在引導(dǎo)藥物到達(dá)靶向區(qū)域時(shí)，引經(jīng)中藥的靶向性和療效未有明確區(qū)分；②引經(jīng)中藥發(fā)揮向?qū)ё饔脮r(shí)，引經(jīng)中藥具有成分選擇的特異性[60]，導(dǎo)致引經(jīng)中藥的靶向性的研究的局限性及挑戰(zhàn)性因主要成分難以確定而大幅增加。中藥成分復(fù)雜多樣，導(dǎo)致較多引經(jīng)中藥的研究無(wú)法確定引經(jīng)主要成分，雖引經(jīng)中藥發(fā)揮療效主要成分大多未知，但一定同中藥的有效成分存在關(guān)聯(lián)，可確定引經(jīng)中藥的引經(jīng)功能是在藥物有效成分發(fā)揮作用的基礎(chǔ)上使歸經(jīng)功能進(jìn)一步增強(qiáng)并擴(kuò)展的特殊功能[61]；③引經(jīng)中藥同其他藥物聯(lián)合用藥后通過(guò)相應(yīng)位置的相關(guān)指標(biāo)變化評(píng)價(jià)引經(jīng)中藥物的靶向性，證明手段較為單一，如何將中藥引經(jīng)理論同現(xiàn)代靶向治療對(duì)接缺少相關(guān)研究；④各類(lèi)文獻(xiàn)未指明引經(jīng)中藥的使用劑量。如何能夠確定引經(jīng)中藥發(fā)揮療效的特殊功能，面對(duì)上述引經(jīng)理論存在的問(wèn)題，首先應(yīng)完善引經(jīng)中藥在機(jī)制方面的研究，可以通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)研究，同時(shí)結(jié)合相應(yīng)技術(shù)如分子跟蹤技術(shù)、小動(dòng)物活體成像、超高效液相色譜-串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜、微透析、免疫趨化追蹤等技術(shù)區(qū)分引經(jīng)中藥的引導(dǎo)性、治療性并解決證明手段單一等問(wèn)題。其次，在引經(jīng)中藥的使用方面，應(yīng)該明確相應(yīng)的使用劑量，完善引經(jīng)中藥的使用規(guī)范。

引經(jīng)中藥具有其獨(dú)特性，目前研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與某些蛋白或信號(hào)通路相關(guān)，引經(jīng)中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)攝入型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(OCT2)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(OATP2)、外排型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP1/MRP2)等蛋白的表達(dá)來(lái)增加藥物攝取，減少藥物外排來(lái)增加藥物療效[62]，還可以介導(dǎo)JAK2-STAT3、Wnt/β-catenin信號(hào)通路的開(kāi)放，促進(jìn)相應(yīng)趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等的表達(dá)發(fā)揮引經(jīng)作用[63]。如何通過(guò)現(xiàn)代研究手段將引經(jīng)中藥的作用機(jī)制及其作用的合理性進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拿枋鲂枰獙W(xué)者不斷研究進(jìn)行補(bǔ)充發(fā)展。結(jié)合其優(yōu)勢(shì)及發(fā)展前景根據(jù)中醫(yī)歸經(jīng)引經(jīng)理論和辨證論治原則，結(jié)合現(xiàn)代腫瘤多靶向治療觀點(diǎn)，結(jié)合引經(jīng)中藥基于現(xiàn)有研究的優(yōu)勢(shì)，可挖掘引經(jīng)中藥在靶向治療方面的潛力，為攻克重難點(diǎn)疾病提供理論支撐。對(duì)中藥引經(jīng)中藥的研究在機(jī)理上尚且不足，僅僅依靠古籍上“引藥上行”“舟楫之劑”不足以闡明機(jī)體對(duì)藥物復(fù)雜的代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)。各類(lèi)引經(jīng)中藥的品種、產(chǎn)地、來(lái)源等應(yīng)有詳細(xì)的分析報(bào)道，單一地認(rèn)為某中藥具有引經(jīng)作用限制了與其同種屬科目中藥是否具有同種功效的思考。

4 結(jié)語(yǔ)

引經(jīng)中藥具有悠久的用藥歷史，引經(jīng)中藥的使用是中醫(yī)臨床用藥的一大特色，其在治療中起到畫(huà)龍點(diǎn)睛的作用，同樣有其固有的四氣五味，或寒熱，或溫涼、或升浮、或沉降，此為引經(jīng)中藥之藥性?！皻w經(jīng)”是藥物藥性之一，藥性是引經(jīng)理論的基礎(chǔ)，寒熱溫涼、四氣五味、升降沉浮等是中藥趨向經(jīng)絡(luò)臟腑的定向理論。“引經(jīng)”主要是立足配伍之后對(duì)其他藥物的向?qū)ё饔?，故引?jīng)理論是對(duì)歸經(jīng)與配伍結(jié)合之后的理論發(fā)展，引經(jīng)中藥都具有歸經(jīng)，而具有歸經(jīng)的藥物不一定都具有引經(jīng)作用，只有能引導(dǎo)它藥直達(dá)病所的藥物方可稱為引經(jīng)中藥[64-65]。在使用引經(jīng)中藥時(shí)同樣得考慮其特性對(duì)機(jī)體的影響，正確理解機(jī)體的臨床反應(yīng)并結(jié)合引經(jīng)中藥的四氣五味，合理用藥才能顯引經(jīng)中藥的特有魅力。引經(jīng)中藥在現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)中具有光明的前景，其獨(dú)到的靶向作用值得深究。將引經(jīng)中藥與新劑型新技術(shù)結(jié)合，將為靶向治療提供新的方法與思路。