胰十二指腸切除術(shù)前膽道引流病人術(shù)后胰瘺及腹腔感染的危險(xiǎn)因素分析

楊翼飛，伏旭，毛諒，仇毓東

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心，江蘇 南京 210008

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療遠(yuǎn)端膽管、壺腹部以及胰頭周圍良惡性腫瘤最有效的方法。胰瘺和腹腔感染是PD術(shù)后最常見且危害極大的并發(fā)癥[1-3]。既往大量研究證實(shí)，PD術(shù)前膽道引流增加了術(shù)后胰瘺和腹腔感染的發(fā)生率[4-6]。本研究通過回顧性分析，探討了PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后出現(xiàn)胰瘺、腹腔感染等并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期在PD圍術(shù)期采取有針對(duì)性的診斷和治療措施，控制相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

資料與方法

一、研究對(duì)象及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入2018年6月至2020年12月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心連續(xù)收治的86例PD術(shù)前行膽道引流的病例，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性對(duì)比分析。根據(jù)術(shù)后是否出現(xiàn)胰瘺和腹腔感染，分為胰瘺組和非胰瘺組；感染組和非感染組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)因遠(yuǎn)端膽管、壺腹部及胰頭良惡性腫瘤行PD術(shù)；(3)術(shù)前因膽道梗阻行膽道引流；(4)術(shù)前至少留取1次膽汁行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)中聯(lián)合肝臟、結(jié)腸等臟器切除；(2)術(shù)前行放化療；(3)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或其他部位惡性腫瘤。本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-271-01)，病人及家屬均簽署知情同意書。

二、手術(shù)方法及圍術(shù)期管理

本組病例術(shù)前膽道引流指征[7-8]：(1)總膽紅素≥258 μmol/L；(2)合并急性膽管炎；(3)一般情況差，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良需長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)支持。經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)為首選膽道引流方式。常規(guī)每周至少留取1次膽汁進(jìn)行細(xì)菌涂片及培養(yǎng)檢查。外引流膽汁均通過口服或鼻腸管回輸以維持腸肝循環(huán)。

本組病例均行根治性PD，術(shù)中以Child法進(jìn)行消化道重建，依次完成胰腸(導(dǎo)管對(duì)黏膜，前后壁間斷的端側(cè)吻合)、膽腸(前后壁連續(xù)縫合)、胃腸吻合(畢Ⅱ式吻合)。術(shù)中根據(jù)主胰管直徑常規(guī)放置不可吸收胰管內(nèi)支撐管。手術(shù)結(jié)束時(shí)于胰腸吻合口前、后方各放置1根凹槽負(fù)壓引流管。

本組病例均于術(shù)前30 min開始應(yīng)用預(yù)防性抗生素至術(shù)后48 h。術(shù)前膽汁培養(yǎng)陽(yáng)性但未合并急性膽管炎或術(shù)前膽管炎得到有效控制的病例，根據(jù)膽汁的藥敏結(jié)果選擇合適的抗生素[9]。其余選擇頭孢曲松鈉作為預(yù)防性抗生素[10]，生長(zhǎng)抑素類似物常規(guī)應(yīng)用至術(shù)后7 d。術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d常規(guī)行抽血化驗(yàn)及留取腹腔引流液檢測(cè)淀粉酶、細(xì)菌涂片、腹水培養(yǎng)，后續(xù)間隔3～5 d復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)等。術(shù)后1周行腹部增強(qiáng)CT檢查，明確手術(shù)區(qū)域有無動(dòng)脈瘤、腹腔積液或感染等，酌情依次拔除腹腔引流管。

術(shù)后出現(xiàn)腹腔感染者，根據(jù)細(xì)菌涂片及培養(yǎng)結(jié)果使用治療性抗生素，若培養(yǎng)結(jié)果未出，根據(jù)術(shù)前膽汁培養(yǎng)結(jié)果使用治療性抗生素；若術(shù)前膽汁培養(yǎng)陰性，經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g，靜滴，Q8h)，同時(shí)復(fù)查腹部超聲或CT，保持引流通暢，必要時(shí)首選超聲引導(dǎo)穿刺引流。術(shù)后出現(xiàn)胰瘺病人，保持引流通暢，若連續(xù)3 d腹腔引流量小于50 mL，同時(shí)復(fù)查腹部影像學(xué)證實(shí)存在無法引流的積液，則行超聲引導(dǎo)下腹腔穿刺引流，若引流液出現(xiàn)細(xì)菌，及時(shí)使用治療性抗生素。未培養(yǎng)出細(xì)菌病人，若懷疑合并感染，即經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g，靜滴，Q8h)，增加腹水送檢頻率，后期根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌方案。

三、觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：(1)術(shù)前情況：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前膽管炎、術(shù)前膽汁細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果、術(shù)前血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等實(shí)驗(yàn)室檢查；(2)術(shù)中及術(shù)后情況：術(shù)中血管重建、胰腺質(zhì)地、胰管直徑、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量，術(shù)后病理診斷、術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP水平，術(shù)后胰瘺、腹腔感染的發(fā)生情況。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)胰瘺[11]：參照國(guó)際胰腺外科研究組(ISGPS)標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后≥3 d任意的腹水引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍以上，并導(dǎo)致臨床決策改變或需介入及手術(shù)治療者定義為胰瘺，生化漏已經(jīng)不屬于胰瘺，本研究中胰瘺指的是B/C級(jí)胰瘺。(2)腹腔感染[12-13]：符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一即可診斷：①術(shù)后出現(xiàn)全身感染癥狀(發(fā)熱、血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于正常值上限)，并伴有腹脹、腹部壓痛、反跳痛及肌緊張等腹膜炎體征；②腹腔引流液或穿刺引流液為膿性液體，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果呈陽(yáng)性；③B超、CT等影像學(xué)檢查顯示或再次手術(shù)證實(shí)腹腔內(nèi)存在滲出或包裹性膿腫等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床資料

本組86例中男性53例，女性33例；中位年齡為64歲，年齡范圍為23～82歲。在術(shù)后并發(fā)癥方面，最常見的是胰瘺和腹腔感染，各有37例，其中25例病人合并有胰瘺及腹腔感染；其次是胃排空障礙25例，乳糜瘺15例，腹腔出血9例，膽瘺3例，切口感染3例；Clavien-Dindo≥Ⅲ級(jí)[14]的嚴(yán)重并發(fā)癥23例。在細(xì)菌培養(yǎng)方面，59例術(shù)前膽汁培養(yǎng)陽(yáng)性，其中常見的致病菌包括：肺炎克雷伯桿菌(20例)，糞腸球菌(10例)，陰溝腸桿菌(5例)，屎腸球菌(4例)等。

二、PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后胰瘺的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：與非胰瘺組比較，胰瘺組術(shù)前血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)后第1天CRP水平、術(shù)前膽汁中肺炎克雷伯桿菌的檢出率有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是出現(xiàn)術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)的最佳截?cái)嘀禐?0.9×109/L，此時(shí)敏感度為0.838，特異度為0.551。

表1 膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生胰瘺的相關(guān)資料單因素分析

表2 影響膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺的多因素分析

三、PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后腹腔感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示：與非感染組比較，感染組病人術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平顯著高于非感染組(P<0.05)；感染組中術(shù)前膽汁的肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌的檢出率有所增加，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是出現(xiàn)術(shù)后腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)的最佳截?cái)嘀禐?5.8×109/L，此時(shí)敏感度為0.486，特異度為0.918。

表3 膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生腹腔感染的相關(guān)資料單因素分析

表4 影響膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺的多因素分析

四、PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后胰瘺合并腹腔感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示：與對(duì)照組比較，胰瘺合并感染組病人術(shù)前血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)前膽汁中的肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌檢出率顯著高于非感染組(P<0.05)，見表5；多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌是出現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)胰瘺合并腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表6。術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)的最佳截?cái)嘀禐?1.0×109/L，此時(shí)敏感度為0.920，特異度為0.461。

表5 膽道引流病人胰十二脂腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺合并腹腔感染的相關(guān)資料單因素分析

表6 影響膽道引流病人胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺合并腹腔感染的多因素分析

討 論

PD是治療遠(yuǎn)端膽管、十二指腸、胰頭及壺腹部良惡性病變最為積極有效的手段。但是，PD技術(shù)難度大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，其中以胰瘺與腹腔感染最為多見。文獻(xiàn)報(bào)道胰瘺的發(fā)生率為10%～27%[2，15]，腹腔感染的發(fā)生率為25%～39%[16-18]。胰瘺、腹腔感染的發(fā)生將導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)后輔助治療推遲、住院費(fèi)用增加等。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐表明，術(shù)前膽道引流可以通過改善肝功能，維持膽汁腸肝循環(huán)，恢復(fù)腸道菌群組成從而降低術(shù)后感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。但近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PD術(shù)前膽道引流增加了術(shù)后腹腔感染等并發(fā)癥的發(fā)生率[8，20-21]。因此，分析和研究PD術(shù)前膽道引流與術(shù)后并發(fā)胰瘺、腹腔感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于對(duì)高危病人進(jìn)行早期識(shí)別并積極干預(yù)，最終改善PD的臨床效果。

本研究首先對(duì)2018年6月至2020年12月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心連續(xù)收治的86例PD術(shù)前行膽道引流病例的臨床資料進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)本組病例術(shù)后胰瘺的發(fā)生率為43.0%，腹腔感染的發(fā)生率為43.0%，胰瘺合并腹腔感染的發(fā)生率為29.1%，均高于既往研究結(jié)果[2，16]。分析原因考慮本研究所納入的均是PD術(shù)前行膽道引流病例，而既往研究往往將包括未行PD術(shù)前膽道引流的病例一并納入，這也使本研究更具有針對(duì)性。臨床上常規(guī)采用的內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等膽道引流操作，不同程度地影響了Oddi括約肌的正常結(jié)構(gòu)與功能，可能使消化液反流進(jìn)入膽道并形成細(xì)菌定植，增加膽汁感染的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)[21-23]報(bào)道上述操作可能直接導(dǎo)致術(shù)后腹腔感染的發(fā)生，誘發(fā)胰瘺的進(jìn)展。胰腺質(zhì)地、胰管直徑均被普遍認(rèn)為是PD術(shù)后胰瘺的危險(xiǎn)因素[11]，而在本研究中兩者均與術(shù)后胰瘺的發(fā)生無直接相關(guān)。分析其原因考慮本研究所納入的樣本量偏小，且胰腺癌病人只占20.9%。而胰腺癌或慢性胰腺炎常伴有胰腺質(zhì)地變硬、胰管擴(kuò)張等改變，胰腺外分泌功能降低，行胰腸吻合時(shí)難度降低，術(shù)后胰瘺、腹腔感染發(fā)生率較低。

本研究對(duì)86例PD術(shù)前膽道引流病例的實(shí)驗(yàn)室檢查資料進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是術(shù)后出現(xiàn)腹腔感染、胰瘺以及胰瘺合并腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究均證實(shí)血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)在腹腔感染、胰瘺的預(yù)測(cè)中具有價(jià)值[24-25]。Pitiakoudis等[26]對(duì)215例梗阻性黃疸病例進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)：高齡(>70歲)、惡性腫瘤、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109/L、發(fā)熱(>38.5 ℃)、紅細(xì)胞比容≤0.30、肌酐>1.3 mg/dL(114.9 μmol/L)、白蛋白<3 g/dL(30 g/L)，以及血清堿性磷酸酶>100 U/L是PD術(shù)后胰瘺、腹腔感染等并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素。還指出同時(shí)存在7個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的病人，術(shù)后死亡率高達(dá)100%。一項(xiàng)納入158例行胰體尾聯(lián)合脾臟切除病例的研究發(fā)現(xiàn)[27]，術(shù)后第3天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)>16×109/L或血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)較術(shù)前升高9×109/L與術(shù)后并發(fā)癥顯著相關(guān)。白細(xì)胞在人體免疫中發(fā)揮重要作用，參與了體內(nèi)多種病理生理過程，其異常升高在一定程度上反應(yīng)了全身及腹腔內(nèi)的炎癥狀態(tài)，是臨床上常用的診斷感染的指標(biāo)，因此應(yīng)用白細(xì)胞計(jì)數(shù)這一炎性指標(biāo)在早期預(yù)測(cè)術(shù)后胰瘺、腹腔感染可能有著重要的價(jià)值。目前白細(xì)胞等炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)胰瘺的機(jī)制尚未完全明確，推測(cè)與胰瘺腐蝕吻合口周圍組織引起嚴(yán)重的局部或全身炎癥反應(yīng)，同時(shí)導(dǎo)致腸道菌群移位，誘發(fā)早期腹腔感染，均可引起炎癥指標(biāo)的升高[25]。胰瘺與腹腔感染可互為因果，并互相影響。當(dāng)PD術(shù)后出現(xiàn)胰瘺時(shí)，胰液可在腹腔內(nèi)的積聚，刺激并腐蝕周圍組織，是并發(fā)感染的高危因素。同時(shí)，病人術(shù)后的免疫力下降、腸道細(xì)菌移位均是誘發(fā)腹腔感染的直接或間接因素。當(dāng)出現(xiàn)腹腔感染時(shí)，胰液中的胰蛋白酶原可被細(xì)菌產(chǎn)生的磷脂酶以及脂多糖所激活，胰酶的激活會(huì)導(dǎo)致周圍組織的腐蝕并進(jìn)一步促進(jìn)腹腔感染的進(jìn)展和擴(kuò)散[28-31]。

納入本研究的病例中，肺炎克雷伯桿菌檢出率最高(20/86，23.3%)。多因素分析表明，肺炎克雷伯桿菌是PD術(shù)前膽道引流病人并發(fā)胰瘺、腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示[32-33]，肺炎克雷伯桿菌的臨床檢出率以及耐藥率呈逐年升高趨勢(shì)，當(dāng)前已成為膽道感染的主要致病菌之一。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)[34]，PD術(shù)后胰瘺的病例，肺炎克雷伯桿菌在胰液、膽汁、糞便中的檢出率均顯著增加。Okano等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，PD術(shù)前膽道引流病例的膽汁中肺炎克雷伯桿菌的檢出率達(dá)26.6%，如果術(shù)前出現(xiàn)細(xì)菌性膽汁將顯著增加PD術(shù)后胰瘺以及感染性并發(fā)癥的發(fā)生率。脂多糖作為肺炎克雷伯桿菌的毒力因素之一，能夠激活胰液中的胰蛋白酶原，從而促進(jìn)PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)其具有獲得多種抗生素耐藥性基因的能力，產(chǎn)生水解β-內(nèi)酰胺類物質(zhì)的酶，這導(dǎo)致其對(duì)大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，使得預(yù)防性抗生素效果不佳[36]，誘使腹腔感染的發(fā)生與擴(kuò)散。因此建議PD術(shù)前膽道引流時(shí)，應(yīng)常規(guī)留取膽汁行細(xì)菌培養(yǎng)，以指導(dǎo)后續(xù)抗生素使用。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于PD術(shù)前膽道引流病人術(shù)后出現(xiàn)胰瘺及腹腔感染危險(xiǎn)因素的研究相對(duì)較少。因此，本研究搜集了相關(guān)病例的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料進(jìn)行了回顧性分析，揭示了PD術(shù)前膽道引流病人術(shù)后發(fā)生胰瘺、腹腔感染的危險(xiǎn)因素。其中，術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌對(duì)于胰瘺、腹腔感染的發(fā)生至關(guān)重要。結(jié)合本中心的臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為：(1)應(yīng)充分認(rèn)識(shí)術(shù)前膽道引流的PD病例，術(shù)后胰瘺、腹腔感染的發(fā)生率高于常規(guī)PD的臨床特征，因此圍術(shù)期應(yīng)提高警惕，加強(qiáng)監(jiān)控。(2)應(yīng)常規(guī)留取術(shù)前膽道引流的膽汁，監(jiān)測(cè)其中病原菌的變化。我們的經(jīng)驗(yàn)是將外引流膽汁予以回輸以維持腸肝循環(huán)，保護(hù)腸道黏膜屏障，防止出現(xiàn)腸道菌群移位及腸源性感染。(3)若病人術(shù)前膽汁培養(yǎng)呈陰性，可考慮三代頭孢作為預(yù)防性抗生素；當(dāng)膽汁培養(yǎng)呈陽(yáng)性，則應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗生素。(4)術(shù)中應(yīng)重視精細(xì)化操作，避免膽汁等消化液污染腹腔；術(shù)后密切監(jiān)測(cè)體溫、血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及相關(guān)感染指標(biāo)。同時(shí)連續(xù)、主動(dòng)性留取腹腔引流液送細(xì)菌學(xué)檢查，監(jiān)測(cè)其培養(yǎng)結(jié)果及變化；一旦出現(xiàn)胰瘺或腹腔感染，應(yīng)積極復(fù)查CT、超聲等腹部影像學(xué)，通暢引流；在獲得確定性細(xì)菌學(xué)結(jié)果前，積極地經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素，以后根據(jù)相關(guān)引流液藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素使用，以達(dá)到最佳治療效果。

綜上，PD術(shù)前膽道引流病人術(shù)后并發(fā)胰瘺、腹腔感染的概率較高。術(shù)前膽汁培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、術(shù)后第1天血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是PD術(shù)前膽道引流術(shù)后并發(fā)胰瘺及腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果為早期識(shí)別高危病例，采取有針對(duì)性的診斷和治療措施提供了有價(jià)值的臨床依據(jù)。