表觀遺傳的誤區(qū)和未來(lái)

編譯 希區(qū)客

表觀遺傳學(xué)是一門(mén)方興未艾的學(xué)科，根據(jù)維基百科的定義，它研究DNA序列不變的可遺傳表型變化，而可遺傳的表型變化往往由影響基因活性和表達(dá)的變化引起，例如DNA甲基化、基因組印記或基因沉默等。這些變化通過(guò)基因上的化學(xué)標(biāo)記傳遞，我們稱其為“表觀遺傳標(biāo)記”。

過(guò)去十多年，一系列科學(xué)研究都在告訴我們表觀遺傳極有可能存在于人類群體：二戰(zhàn)期間的納粹暴行令受難猶太群體的后代有更大可能性遭遇焦慮癥、抑郁癥或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；經(jīng)歷荷蘭大饑荒并在此期間懷孕的女人生育的女兒患精神分裂的風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平；青春期以前吸煙的男性相比于青春期后吸煙的，其兒子的體重往往會(huì)更高……

很多關(guān)于表觀遺傳的重磅研究都引起了轟動(dòng)，甚至被拍進(jìn)了BBC地平線系列紀(jì)錄片，登上了美國(guó)《時(shí)代》雜志的封面。越來(lái)越多人意識(shí)到，DNA序列并不是生物遺傳的唯一模式，一個(gè)人后天獲得的特征似乎也可以遺傳。

“后天獲得的改變可能跨代遺傳”這個(gè)想法令公眾瘋狂，它顛覆了經(jīng)典遺傳學(xué)唯DNA序列論和遺傳決定論。

現(xiàn)在，科學(xué)家在植物和一些哺乳動(dòng)物身上也發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳現(xiàn)象。但問(wèn)題在于，迄今為止尚無(wú)令人信服的證據(jù)（前文舉例的研究畢竟只證明了相關(guān)性），也沒(méi)能描繪出一套清晰合理的表觀遺傳生理機(jī)制，反倒是僅有的一項(xiàng)有據(jù)可查的發(fā)現(xiàn)還給這個(gè)新領(lǐng)域設(shè)置了巨大的障礙：除了非常罕見(jiàn)的遺傳疾病，所有表觀遺傳標(biāo)記都會(huì)在受精過(guò)程中細(xì)胞核融合后不久從人類卵細(xì)胞和精子的遺傳物質(zhì)里消失。

消失意味著什么？德國(guó)杜伊斯堡-埃森大學(xué)的遺傳學(xué)家伯恩哈德·霍斯滕克（Bernhard Horsthemke）給出的說(shuō)法是“表觀遺傳模式在每一代人身上都會(huì)重新建立”。換言之，表觀遺傳并非后天改變的簡(jiǎn)單跨代傳遞，表觀遺傳學(xué)也不是經(jīng)典遺傳學(xué)的對(duì)立。

表觀遺傳≠后天改變的跨代傳遞

懷疑論者曾指出，要弄清楚基因遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素對(duì)遺傳性狀的貢獻(xiàn)是極其困難的。一方面，一個(gè)人在胎兒階段身處子宮，分享使用著她母親的身體環(huán)境，因此他/她的表觀基因組可與其母親的相似，而無(wú)須通過(guò)生殖細(xì)胞傳遞任何信息。另一方面，過(guò)往諸多研究事實(shí)都表明，表觀遺傳標(biāo)記本身在很大程度上受遺傳控制：一些基因會(huì)影響其他基因的“注釋”程度（即前文提到的DNA甲基化或基因組印記等）。這在雙胞胎研究中得到了體現(xiàn)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)同卵雙胞胎的某些表觀遺傳模式比異卵雙胞胎更相似。

這導(dǎo)致研究人員不再將表觀基因組視為環(huán)境命令基因的語(yǔ)言，而更多地將其看作基因調(diào)整自身以更好地應(yīng)對(duì)不可預(yù)測(cè)的環(huán)境的方式。英國(guó)埃克塞特大學(xué)的表觀遺傳學(xué)家喬納森·米爾（Jonathan Mill）表示：“表觀遺傳學(xué)通常被認(rèn)為與經(jīng)典遺傳學(xué)對(duì)立，但實(shí)際上兩者是相互交織的?！?/p>

而在愛(ài)丁堡大學(xué)的遺傳學(xué)家阿德里安·伯德（Adrian Bird）看來(lái)，環(huán)境在塑造表觀基因組方面的作用被夸大了，“事實(shí)上，細(xì)胞在使自己免受環(huán)境侵害方面遇到了很多麻煩”。

總結(jié)上述種種學(xué)術(shù)觀點(diǎn)就是：無(wú)論表觀基因組的貢獻(xiàn)如何，它似乎都不是直接跨代傳遞的；但如果你要問(wèn)具體是怎么傳遞的，科學(xué)家暫時(shí)也不知道……

DNA甲基化圖譜與生物衰老

事實(shí)上，不同研究者對(duì)表觀遺傳學(xué)的定義是不同的，這也是該領(lǐng)域常遭誤解的原因之一。有些人把它定義為染色質(zhì)的修飾，另一部分人則將RNA的修飾也歸入其中。

DNA的修飾是通過(guò)增加化學(xué)基團(tuán)完成的。添加甲基，也就是甲基化，是學(xué)界研究最多的DNA修飾形式，但DNA也可以用羥甲基標(biāo)記。此外染色質(zhì)里的蛋白質(zhì)也可以被修飾。

研究人員有能力生成DNA甲基化的全基因組圖譜，并使用它們來(lái)追蹤生物性衰老（與年齡反映的衰老是兩個(gè)概念）。第一個(gè)這樣的“表觀遺傳時(shí)鐘”是針對(duì)血液建立的，顯示出與其他血液老化指標(biāo)（如血壓和血脂水平）的密切關(guān)聯(lián)。

但衰老的表觀遺傳特征在不同的組織里是不同的，因此它也無(wú)法告訴你太多關(guān)于諸如大腦或肝臟等器官的信息。過(guò)去五年間，研究者給出了更多關(guān)于其他組織器官的表觀遺傳時(shí)鐘。例如，米爾的團(tuán)隊(duì)正研究大腦時(shí)鐘，并希望能建立起它與其他反映大腦皮層老化的指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)。目前他已經(jīng)確定神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳特征。“我們能夠顯示患有癡呆癥和未患有癡呆癥的個(gè)體之間DNA甲基化的顯著差異；DNA甲基化情況與他們大腦中的病理數(shù)量密切相關(guān)。”當(dāng)然，現(xiàn)在還不能說(shuō)這些差異是病理的原因還是結(jié)果，但它們提供了有關(guān)疾病過(guò)程中被破壞的機(jī)制和基因的信息，有望指導(dǎo)開(kāi)發(fā)新型診斷測(cè)試和治療的方法。此外，如果還能在血液里發(fā)現(xiàn)與他們檢測(cè)到的大腦信號(hào)相關(guān)的信息，那么他們就有可能構(gòu)建起一套預(yù)測(cè)癡呆癥的血液測(cè)試方法。

雖然伯德等人認(rèn)為表觀基因組主要受基因控制，但一些研究人員對(duì)某些環(huán)境影響留下的遺傳痕跡很感興趣，例如，吸煙具有明顯的表觀遺傳特征。米爾表示：“根據(jù)他們的DNA甲基化圖譜，我可以非常準(zhǔn)確地告訴你某人是否吸煙，以及他們總吸入量和煙齡?！?/p>

表觀基因組與癌癥風(fēng)險(xiǎn)

倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的詹姆斯·弗拉納根（James Flanagan）正嘗試?yán)帽碛^基因組了解吸煙、飲酒和肥胖狀況等生活方面的因素如何影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)。在弗拉納根看來(lái)，將表觀遺傳學(xué)應(yīng)用于癌癥預(yù)防是一樁令人期待的美事，如果一個(gè)人被精確告知他們的哪些不良生活習(xí)慣帶來(lái)了何種及多少癌癥風(fēng)險(xiǎn)，他就能有的放矢地調(diào)整自我以降低風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)階段已經(jīng)有能重塑表觀基因組的藥物被用于治療癌癥患者，不過(guò)它們往往具有不良副作用，因?yàn)樗鼈兊谋碛^遺傳影響過(guò)于廣泛。此外，其他副作用很少的常用處方藥物也可能（至少部分地）通過(guò)表觀基因組起作用。

另一方面，弗拉納根的團(tuán)隊(duì)正基于一項(xiàng)驚人的觀察結(jié)果——長(zhǎng)期服用糖尿病藥物二甲雙胍的糖尿病患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了五成以上——研究二甲雙胍的防乳腺癌作用是否與表觀遺傳模式相關(guān)。

與此同時(shí)，剛被DNA測(cè)序巨頭Illumina收購(gòu)的美國(guó)生物技術(shù)和制藥公司GRAIL已經(jīng)提出了一項(xiàng)針對(duì)50多種癌癥的測(cè)試，可檢測(cè)血液內(nèi)自由循環(huán)的DNA甲基化模式的改變。

波蘭波美拉尼亞醫(yī)科大學(xué)的臨床表觀遺傳學(xué)研究者托馬斯·沃伊達(dá)茨（Tomasz K.Wojdacz）指出，基于有關(guān)其假陽(yáng)性和假陰性率的公開(kāi)數(shù)據(jù)，GRAIL測(cè)試看起來(lái)很有希望，但需要更多數(shù)據(jù)，目前也正在英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）的一項(xiàng)重大臨床試驗(yàn)中收集數(shù)據(jù)。

GRAIL測(cè)試未來(lái)將用于篩查人群，識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，然后引導(dǎo)他們進(jìn)行更經(jīng)典的診斷程序，例如組織特異性活檢。

表觀基因組測(cè)序正在開(kāi)辟一個(gè)新世界

表觀基因組測(cè)序一直以來(lái)都是件過(guò)程緩慢且成本高昂的事情。例如，你若想識(shí)別基因組上的所有甲基標(biāo)簽，需要進(jìn)行兩次不同的測(cè)序工作，兩次測(cè)序之間還少不了其他化學(xué)操作。但近兩年情況有所改變，同時(shí)對(duì)基因組及其甲基化模式進(jìn)行測(cè)序已成為可能，成本減半，速度加倍。

英國(guó)牛津納米孔公司（ONT）正致力于開(kāi)發(fā)高精尖的納米孔測(cè)序產(chǎn)品用于DNA和RNA的測(cè)序。其工作原理是將DNA推過(guò)納米孔，同時(shí)電流通過(guò)任一側(cè)。DNA由4種堿基A、C、G、T組成。由于每個(gè)堿基在納米孔中都有各自獨(dú)特的形狀，因此它們能以獨(dú)特且可測(cè)量的方式扭曲電流，最終工作人員可以通過(guò)分析被扭曲的電流確定堿基種類。而甲基化的堿基在納米孔中的形狀不同于常規(guī)的A、C、G、T，這意味著它還可以檢測(cè)第5種堿基。

引領(lǐng)全球DNA測(cè)序市場(chǎng)的Illumina公司提供了另一類不同的技術(shù)。劍橋大學(xué)的化學(xué)家香卡·巴拉蘇布拉曼尼安（Shankar Balasubramanian）則稱，他創(chuàng)辦的生物科技公司Cambridge Epigenetix將很快推出自己的表觀遺傳測(cè)序技術(shù)，可檢測(cè)第6種堿基——羥甲基化的堿基。

蛋白質(zhì)修飾仍然需要單獨(dú)測(cè)序，但一些人在他們的表觀遺傳學(xué)定義中包含了RNA修飾，一些技術(shù)也可以檢測(cè)RNA修飾——這意味著科學(xué)家有能力獲得大量關(guān)于人類遺傳物質(zhì)被如何修飾的新信息。這就是為什么歐洲生物信息學(xué)研究所的聯(lián)合負(fù)責(zé)人之一、牛津納米孔公司顧問(wèn)伊萬(wàn)·伯尼（Ewan Birney）認(rèn)為表觀遺傳測(cè)序有望徹底改變科學(xué)?！拔覀冋陂_(kāi)辟一個(gè)全新的世界?！?/p>

資料來(lái)源 The Guardian