埃德蒙德·費(fèi)舍爾（1920—2021）

編譯 許林玉

埃德蒙·費(fèi)舍爾（Edmond Fischer）率先發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)可逆磷酸化過程，而細(xì)胞的大部分活動(dòng)均由該過程調(diào)節(jié)。蛋白激酶和蛋白磷酸酶既可將磷酸鹽附著在蛋白質(zhì)上，也可將其從蛋白質(zhì)上去除。這種簡單的修飾可從多方面改變蛋白質(zhì)的功能，如開啟或關(guān)閉它們的活動(dòng)，誘導(dǎo)它們與其他蛋白質(zhì)相互作用，或觸發(fā)它們從一個(gè)亞細(xì)胞室轉(zhuǎn)移到另一個(gè)亞細(xì)胞室。憑借這一重大發(fā)現(xiàn)，費(fèi)舍爾與其合作者埃德溫·克雷布斯（Edwin Krebs）贏得了1992年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

費(fèi)舍爾享年101歲，在其漫長的一生中，他見證了自己的發(fā)現(xiàn)拯救了無數(shù)的生命。人類細(xì)胞含有超過500種蛋白激酶和近200種蛋白磷酸酶，它們作用于數(shù)千種蛋白質(zhì)。激酶和磷酸酶的突變或過量分泌會(huì)誘發(fā)癌癥和其他疾病。伊馬替尼（Imatinib）是第一種針對特定蛋白激酶開發(fā)的藥物，在1998年進(jìn)入臨床試驗(yàn)后不久，就將慢性髓系白血病從一種快速致命的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽丶膊?。蛋白激酶已?jīng)成為制藥行業(yè)最常見的藥物靶點(diǎn)。21世紀(jì)以來，已有70多種激酶抑制藥物獲得批準(zhǔn)，從而改變了許多癌癥的臨床治療方式和效果。

1920年，費(fèi)舍爾出生于中國上海。七歲時(shí)，費(fèi)舍爾被送到瑞士接受教育。第二次世界大戰(zhàn)期間，他在日內(nèi)瓦大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)和生物學(xué)，并于1947年獲得博士學(xué)位，致力于研究一種能降解淀粉和糖原等葡萄糖聚合物的消化酶——α-淀粉酶。

1953年，費(fèi)舍爾來到美國，在加州理工學(xué)院開始從事博士后研究。出人意料的是，華盛頓大學(xué)西雅圖分校給他提供了一個(gè)生物化學(xué)助理教授的職位。西雅圖讓他想起了瑞士，所以他欣然接受并在那里度過了一生。在西雅圖，費(fèi)舍爾開始與年輕教師克雷布斯合作，而克雷布斯此前曾在華盛頓大學(xué)與科里（Cori）夫婦共事?？评锓驄D因發(fā)現(xiàn)糖原代謝酶磷酸化酶而榮獲1947年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。磷酸化酶可將儲(chǔ)存在肌肉和肝細(xì)胞中的葡萄糖釋放出來，為身體提供能量。他們發(fā)現(xiàn)肌磷酸化酶有兩種形式，并分別將其命名為a和b。b型需要代謝物腺苷酸才能產(chǎn)生活性，而a型則不需要，后者可以通過細(xì)胞提取物中的酶活性轉(zhuǎn)化為b型。為什么會(huì)存在這種差異還不得而知。

費(fèi)舍爾和克雷布斯決定尋根究底，并在18個(gè)月內(nèi)取得了成功。他們發(fā)現(xiàn)磷酸化酶激酶（一種之前未知的酶）通過將磷酸鹽從代謝物三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)移到磷酸化酶，將磷酸化酶b轉(zhuǎn)化成了a。他們還發(fā)現(xiàn)，將磷酸化酶a轉(zhuǎn)化為b的細(xì)胞提取酶通過釋放磷酸鹽逆轉(zhuǎn)了這一過程，因此他們將其命名為磷酸鹽釋放酶。磷酸化酶激酶是由同樣會(huì)引發(fā)肌肉收縮的鈣離子激活的。這就解釋了當(dāng)肌肉活動(dòng)時(shí)，糖原如何被調(diào)動(dòng)起來以提供葡萄糖作為能量。

后來有研究發(fā)現(xiàn)，癌癥通常是因蛋白激酶發(fā)生突變引起，此時(shí)蛋白激酶將磷酸鹽附著在氨基酸酪氨酸上。費(fèi)舍爾通過從酪氨酸中釋放磷酸鹽來對抗這一突變過程。20世紀(jì)80年代中后期，他的團(tuán)隊(duì)確定了一個(gè)全新磷酸酶家族的最初幾個(gè)成員。其中一種就是PTEN，它是由一種基因編碼的。其他人后來發(fā)現(xiàn)這種基因在癌細(xì)胞中通常是“沉默”的。阿培利司（Alpelisib）是一種關(guān)閉抑制PTEN活動(dòng)的激酶藥物，于2019年獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌。

費(fèi)舍爾在其他方面同樣頗具天賦。他在鋼琴方面也很有天賦，學(xué)生時(shí)代就曾在日內(nèi)瓦音樂學(xué)院接受6年的訓(xùn)練，并夢想成為一名職業(yè)音樂家。他對歷史和美術(shù)懷有濃厚的興趣，并擁有淵博的知識。他熱愛繪畫，常在自己的作品署上母親的名字“Tapemoux”。60歲時(shí)，他購買一架飛機(jī)并取得了飛行員證，這樣就可以在周末更快地到達(dá)洛佩斯島，并一直飛行到80歲。他一直工作到生命的最后一刻，生前是最長壽的諾貝爾獎(jiǎng)得主。

資料來源 Nature