西格列汀潛在用途研究進(jìn)展

劉 相，葛少華

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的慢性代謝性疾病，其特征是葡萄糖耐量降低，脂質(zhì)和碳水化合物代謝異常[1]。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)的最新數(shù)據(jù)顯示，2019年全球20～79歲的糖尿病患者人數(shù)約為4.63億，占全球成人人口的9.3%，預(yù)計(jì)到2030年將增加到5.784億(10.2%)，到2045年將達(dá)到7.002億(10.9%)，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是最常見(jiàn)的糖尿病，約占全球所有糖尿病的90%[2]。西格列汀是高選擇性二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑之一[3]，它于2006年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的批準(zhǔn)，可單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合用于治療T2DM并改善血糖控制[4]。西格列汀通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解，增加葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌[5-6]，進(jìn)而降低血糖。西格列汀除了具有顯著的降糖作用，在抗炎、抗腫瘤、腎臟保護(hù)、心血管保護(hù)和促組織再生方面的功能相繼被發(fā)現(xiàn)，成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，其在降糖以外的潛在作用受到廣泛的關(guān)注。

1 DPP-4結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

DPP-4，也稱為CD26，是一種表達(dá)于多種組織(腦、內(nèi)皮、心臟、腸、腎、肝、肺、骨骼肌、胰腺、胎盤和淋巴細(xì)胞)中的110 kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白[7]。人體中DPP-4以二聚體形式存在，由766個(gè)氨基酸構(gòu)成，每個(gè)亞單元包含兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端β螺旋槳和C端α/β水解酶域。DPP-4作為一種絲氨酸蛋白酶，能從多肽的N-末端裂解第二位的脯氨酸或丙氨酸殘基，從而使這些多肽失活和/或產(chǎn)生新的生物活性化合物[8-9]。

腸降血糖素激素GLP-1和GIP是DPP-4的內(nèi)源性生理底物。GLP-1的主要作用是刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，從而限制餐后血糖波動(dòng)；它還抑制胃腸蠕動(dòng)和胃酸分泌，是食欲和食物攝入量的生理調(diào)節(jié)劑。進(jìn)餐后GLP-1分泌迅速增加，但約75%的分泌肽被內(nèi)皮細(xì)胞管腔表面的DPP-4降解，僅25%的分泌量到達(dá)門靜脈循環(huán)。剩余GLP-1的50%在體循環(huán)中在肝臟DPP-4和可溶性DPP-4的作用下進(jìn)一步降解[10]。GIP由位于十二指腸和空腸近端的內(nèi)分泌K細(xì)胞在餐后釋放。分泌后，GIP轉(zhuǎn)運(yùn)至循環(huán)中，并在血漿可溶性或毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合的DPP-4的作用下迅速失活[11]。GLP-1和GIP與T2DM有著密切的關(guān)系，在血糖濃度控制方面發(fā)揮重要作用，但其活性受到DPP-4的限制。西格列汀作為高選擇性DPP-4抑制劑，可通過(guò)抑制DPP-4而延長(zhǎng)GLP-1和GIP生物活性，從而改善糖耐量而被廣泛應(yīng)用于糖尿病治療。臨床研究表明，西格列汀能夠有效降低糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和餐后血糖(postprandial glucose，PPG)水平以及促進(jìn)患者達(dá)到目標(biāo)HbA1c水平(<7.0%)[12]。

2 西格列汀的抗炎作用

早期的研究表明，DPP-4/CD26是一種細(xì)胞表面糖蛋白，表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞表面，且DPP-4誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1極化但抑制了M2極化，表明DPP-4與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥之間存在直接聯(lián)系；此外，DPP-4還可能通過(guò)直接調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和共同刺激T細(xì)胞來(lái)促進(jìn)免疫反應(yīng)，從而在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中起重要作用[8,13]。

Satoh-Asahara等[14]將T2DM患者分為西格列汀治療組和未治療的對(duì)照組，結(jié)果表明西格列汀顯著降低T2DM患者的促炎細(xì)胞因子如C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α表達(dá)，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)，Makdissi等[5]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，每日100 mg西格列汀治療T2DM患者12周后，IKB激酶β(inhibitory-κB kinase，IKKβ)、c-jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)-1、TNF-α、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)-4，、TLR2、趨化因子受體(chemokine receptor，CCR)-2和CD26在單核細(xì)胞中的表達(dá)明顯下降。Hu等[15]研究證明在RINm細(xì)胞中，西格列汀通過(guò)抑制脂多糖介導(dǎo)的NF-κB活化而抑制促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-1β的表達(dá)，達(dá)到抗炎效果。近期的研究證明，在高鹽喂養(yǎng)誘導(dǎo)高血壓的動(dòng)物模型中，心肌炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和CCL2的水平升高，西格列汀治療降低了炎癥狀態(tài)，TNF-α、IL-6、CCL2和NF-κB的水平降低，CD206表達(dá)檢測(cè)到的巨噬細(xì)胞向抗炎M2樣表型的巨噬細(xì)胞極化，顯著減緩膠原蛋白沉積和促纖維化信號(hào)的激活，說(shuō)明西格列汀介導(dǎo)的抗炎和抗纖維化作用的結(jié)合對(duì)心肌重塑起著有益作用[16]。

DPP-4在牙周疾病的發(fā)病中發(fā)揮著作用[17-20]。有研究發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎患者的牙周組織中存在DPP-4[17]，并且DPP-4的表達(dá)活性和牙周疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[18-20]。在大鼠牙周炎模型中，西格列汀治療降低血清DPP-4的濃度。有趣的是，盡管與牙周炎組相比，西格列汀治療組中IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)-2的基因表達(dá)水平下調(diào)，但在該模型中未觀察到對(duì)牙槽骨和膠原組織的顯著保護(hù)作用，可能是因?yàn)樵谒脛┝恐?，這種基因表達(dá)的改變并不能促進(jìn)膠原的增加或減少牙槽骨的吸收[21]。因此西格列汀對(duì)口腔炎癥方面的作用有待進(jìn)一步深入探究。

3 西格列汀的抗腫瘤作用

DPP-4是一種特性良好的糖蛋白，它可調(diào)節(jié)有絲分裂生長(zhǎng)因子和神經(jīng)肽的活性[22]。研究表明DPP-4廣泛表達(dá)于惡性腫瘤中，且DPP-4還可以影響人類惡性腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)育和侵襲一系列行為[23]。另外的研究已經(jīng)觀察到DPP-4在肝細(xì)胞癌[24]、黑色素瘤[25]、上皮性卵巢癌[26]和非小細(xì)胞肺癌[27]中丟失或改變。

Choi等研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4通過(guò)誘導(dǎo)肽脯氨酰異構(gòu)酶Pin1的表達(dá)促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化和乳腺腫瘤的發(fā)生，西格列汀可通過(guò)抑制Pin1的表達(dá)，特異性地抑制EGF誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化和乳腺上皮腫瘤的發(fā)生，將會(huì)成為乳腺癌患者的一種治療策略[28]。Jiang等將Wistar大鼠分為對(duì)照組、肝癌致癌物二乙基亞硝胺(diethylnitrosamine，DENA)組和DENA聯(lián)合西格列汀治療組，結(jié)果表明西格列汀治療組大鼠的肝臟重量降低，炎癥因子減少，DENA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞渾濁腫脹、竇性充血減少，并且劑量依賴性地顯示出不同程度的肝再生[29]，這些結(jié)果都為西格列汀作為一種治療、減緩或抑制肝癌發(fā)生的抗癌藥物開(kāi)辟了新的前景。體外研究也顯示西格列汀和維達(dá)列汀對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞株(HT-29)有良好的抗癌活性，而且西格列汀比維達(dá)列汀更有效[30]。研究發(fā)現(xiàn)DPP-4過(guò)表達(dá)在體外和體內(nèi)改變子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系的細(xì)胞形態(tài)，并刺激細(xì)胞增殖、侵襲和腫瘤發(fā)生；西格列汀的藥理抑制作用可抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移，并阻止侵襲和細(xì)胞周期進(jìn)程，可能是一種有效的抗子宮內(nèi)膜癌治療藥物[31]。西格列汀和/或白藜蘆醇通過(guò)其抗氧化劑和抗炎特性，影響凋亡、STAT3/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和Nrf2/HO-1途徑，在大鼠實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中顯著改善腎功能，發(fā)揮有益治療作用[32]。

綜上所述，DPP-4廣泛表達(dá)于人類惡性腫瘤細(xì)胞，并且影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，由于DPP-4酶的多效性，使其在不同腫瘤中發(fā)揮作用不盡相同[23]。西格列汀已經(jīng)展現(xiàn)出其潛在的腫瘤抑制作用，但具體扮演著什么樣的角色還需更進(jìn)一步的研究探討。

4 西格列汀的腎臟保護(hù)作用

一般來(lái)說(shuō)，糖尿病并發(fā)癥分為大血管并發(fā)癥(冠心病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng))和微血管并發(fā)癥(腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變)，T2DM引起的微血管和大血管并發(fā)癥及其病理變化是導(dǎo)致疾病發(fā)生和患者死亡的主要原因[33-34]。糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，被公認(rèn)是終末期腎臟疾病最常見(jiàn)的原因，也是全世界糖尿病患者的主要死亡原因之一。

DPP-4在哺乳動(dòng)物腎臟中的表達(dá)水平最高，同時(shí)DPP-4在DN中也有上調(diào)[35]，這表明，西格列汀抑制DPP-4可能是治療糖尿病腎病的一個(gè)合理治療靶點(diǎn)。在順鉑誘導(dǎo)的大鼠腎毒性研究中，西格列汀通過(guò)增強(qiáng)抗炎、抗凋亡和抗氧化作用機(jī)制，降低細(xì)胞毒性并減少凋亡標(biāo)志物和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對(duì)順鉑引起的腎功能不全起保護(hù)作用[36]。一項(xiàng)對(duì)糖尿病大鼠腎缺血-再灌注損傷的研究發(fā)現(xiàn)，與未治療的大鼠相比，西格列汀能顯著降低腎臟組織中黃嘌呤氧化酶活性，髓過(guò)氧化物酶活性和一氧化氮水平；與未治療的糖尿病大鼠相比，西格列汀治療的糖尿病大鼠的谷胱甘肽、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶等抗氧化酶顯著增加，這表明西格列汀可用于預(yù)防糖尿病中由腎缺血-再灌注引起的腎損害[37]。在Ren等[38]的研究中，Wistar大鼠接受低劑量或高劑量西格列汀治療16周，尿白蛋白排泄率、血清肌酐和腎臟肥大指數(shù)明顯降低，而肌酐清除率和活性GLP-1水平增加，腎小球病變也得到改善。同時(shí)，足細(xì)胞podocalyxin蛋白和GLP-1R表達(dá)水平增加，而信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表達(dá)降低，西格列汀潛在的腎臟保護(hù)機(jī)制可能涉及抑制ERK1/2的激活和促進(jìn)GLP-1和GLP-1R之間的相互作用。

綜上所述，DPP-4抑制劑西格列汀尚具有降糖之外的腎臟保護(hù)作用，如降低尿白蛋白排泄率和保護(hù)足細(xì)胞等，其機(jī)制包括增強(qiáng)抗炎、抗凋亡、抗氧化作用、改善脂代謝和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等，進(jìn)一步深入研究 DPP-4抑制劑的腎臟保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制，將為DN的防治帶來(lái)新的靶點(diǎn)與希望。

5 西格列汀的心血管保護(hù)作用

心血管并發(fā)癥是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因。近年來(lái)，不少臨床研究證實(shí)西格列汀對(duì)心血管疾病和微血管并發(fā)癥的有效治療作用，為糖尿病患者帶來(lái)了更為樂(lè)觀的前景[39]。據(jù)報(bào)道，在使用西格列汀治療18周期間內(nèi)，印度、中國(guó)和韓國(guó)的患者沒(méi)有臨床不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，西格列汀單一療法既不會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)病率/死亡率，也不會(huì)增加大血管/微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[40-41]。在3年的隨訪研究中，服用西格列汀的患者亦沒(méi)有因心力衰竭或主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)而增加住院時(shí)間，西格列汀的心血管安全性已得到證明[42]。

此外，西格列汀治療也能改善患有冠心病的糖尿病患者的缺血性左心室功能障礙，增強(qiáng)整體射血分?jǐn)?shù)、二尖瓣環(huán)收縮速度和局部左心室功能[43]。該結(jié)果也在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支造成實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的糖尿病大鼠，分別給予賦形劑或300 mg/(kg·d)的西格列汀，西格列汀治療的大鼠表現(xiàn)出更好的左心室功能[44]，這表明西格列汀治療可改善缺血性心臟病引起的心臟功能障礙。

糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率較高，且動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)成為糖尿病患者死亡的主要原因之一[45]。因此，通常給糖尿病患者推薦抗動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)合治療?？隙ǖ卣f(shuō)，西格列汀的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用在患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中均得到證實(shí)。Omoto等[46]研究表明，西格列汀治療T2DM患者6個(gè)月，可增加T2DM患者的循環(huán)可溶性糖化終末產(chǎn)物受體和脂聯(lián)素濃度，降低可溶性P-選擇素、E-選擇素、血管細(xì)胞粘附分子-1和單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平，具有脂聯(lián)素依賴性抗動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成作用，可能對(duì)T2DM患者血栓形成的一級(jí)預(yù)防有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在高脂飲食喂養(yǎng)的載脂蛋白E缺陷小鼠中，與對(duì)照組小鼠相比，西格列汀治療可產(chǎn)生較小的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[47]。這表明，DPP-4抑制劑可能作為一種重要的治療輔助手段在糖尿病患者的心臟保護(hù)中起到重要作用。

研究證明，在非糖尿病情況下，通過(guò)建立自發(fā)性高血壓大鼠模型，西格列汀治療主要通過(guò)促進(jìn)一氧化氮生物活性，改善內(nèi)皮功能發(fā)揮降壓作用[48]。內(nèi)皮在維持血管結(jié)構(gòu)和功能中起著重要作用，其功能障礙通常被認(rèn)為是血管疾病過(guò)程的開(kāi)端。在T2DM實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校M(jìn)一步證實(shí)了西格列汀對(duì)內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。在2型糖尿病動(dòng)物模型中，西格列汀改善內(nèi)皮依賴性舒張功能，抑制內(nèi)皮素-1的表達(dá)，而內(nèi)皮素-1被廣泛認(rèn)為是內(nèi)皮損傷因素之一[49-50]。這些研究可能為糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙的治療提供新的見(jiàn)解。

綜上所述，T2DM的治療還需綜合管理來(lái)降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。西格列汀除了具有降低血糖的作用，其心血管安全性也得到證實(shí)，還可以通過(guò)改善缺血性心臟病引起的心臟功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化狀況、血管內(nèi)皮功能異常以及降低血壓等，從而降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

6 西格列汀促進(jìn)組織再生的作用

DPP-4作為一種分布廣泛的多功能蛋白，具有廣泛的生物活性底物和免疫調(diào)節(jié)特性，在不同的生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。它對(duì)細(xì)胞粘附、遷移、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解有潛在的影響[51]。DPP-4還能從多肽中倒數(shù)第二位脯氨酸和丙氨酸殘基處裂解N-末端的二肽，如多種趨化因子、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)肽和其他關(guān)鍵生物肽。

在小鼠皮膚缺損模型中，DPP-4/CD26缺陷小鼠的新血管形成和細(xì)胞增殖的速率更高，缺氧誘導(dǎo)因子1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的局部表達(dá)增強(qiáng)，認(rèn)為抑制DPP-4 /CD26對(duì)皮膚傷口愈合的過(guò)程具有有益的作用，促進(jìn)皮膚組織再生[51]。Liang等[52]證明了西格列汀和氯沙坦通過(guò)刺激胰腺內(nèi)分泌祖細(xì)胞的分化改善β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島再生。這表明DPP-4在組織再生中具有一定潛在作用。

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)又稱CXCL12，是一種來(lái)源于小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞系的CXC趨化因子，迄今已通過(guò)選擇性剪接鑒定出6種SDF-1亞型(SDF-1α、SDF-1β、SDF-1γ、SDF-1δ、SDF-1ε和SDF-1φ)，SDF-1家族通過(guò)激活其同源受體CXC趨化因子受體4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)發(fā)揮重要作用[53]。SDF-1在包括造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞在內(nèi)的干/祖細(xì)胞的募集、遷移和分化中起關(guān)鍵作用[54]，還可以增強(qiáng)骨骼肌再生[55]、神經(jīng)發(fā)生[56]、成骨[57]、牙髓修復(fù)再生[58]和牙周組織再生[59]等，在組織的修復(fù)和再生中具有較大的調(diào)控潛力。但SDF-1是DPP-4的生理性底物，易被DPP-4快速降解而限制了活性SDF-1在組織再生中的應(yīng)用。

研究表明，DPP-4基因敲除或藥理性抑制DPP-4可增強(qiáng)SDF-1/CXCR4軸而內(nèi)源性地積累再生干細(xì)胞，最終改善肺移植后缺血再灌注損傷[60]。在糖尿病大鼠中應(yīng)用DPP-4抑制劑沙格列汀治療12周后，發(fā)現(xiàn)沙格列汀治療通過(guò)抑制SDF-1的降解誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖并改善β細(xì)胞功能，成為β細(xì)胞再生的治療靶點(diǎn)[61]。

西格列汀作為高選擇性DPP-4抑制劑之一，研究表明，口服西格列汀治療可以明顯增加SDF-1水平[62]。Huang等研究證明，在小鼠后肢缺血模型中，口服西格列汀治療有誘導(dǎo)血管生成潛力，改善小鼠缺血性肢體的血流量，顯著增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的動(dòng)員、歸巢和分化，這種作用依賴于血漿SDF-1和GLP-1的升高，但與血糖無(wú)關(guān)[63]。Fadini等[64]的臨床研究表明，2型糖尿病患者服用西格列汀可通過(guò)SDF-1/CXCR4途徑增強(qiáng)EPCs動(dòng)員，以應(yīng)對(duì)缺血并改善內(nèi)皮功能。Yu等[65]使用大鼠動(dòng)脈瘤栓塞模型探索西格列汀對(duì)動(dòng)脈瘤內(nèi)皮化修復(fù)的作用，西格列汀顯著增加了外周血中EPCs的數(shù)量和SDF-1、VEGF的表達(dá)水平。組織學(xué)和掃描電子顯微鏡結(jié)果也表明，西格列汀在栓塞后增強(qiáng)了動(dòng)脈瘤的內(nèi)皮化，并且這種增強(qiáng)被CXCR4拮抗劑AMD3100阻斷。表明西格列汀通過(guò)SDF-1/CXCR4信號(hào)通路促進(jìn)EPCs遷移、侵襲、血管生成和瘤頸內(nèi)皮化修復(fù)，為防止動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)提供了另一種治療選擇。

有研究表明，糖尿病患者的骨折發(fā)生率增加，骨質(zhì)下降。因慢性高血糖狀態(tài)會(huì)損害成骨細(xì)胞功能，血糖控制對(duì)糖尿病患者的骨骼健康至關(guān)重要。一些DPP-4底物在活躍的骨細(xì)胞上有受體，包括胃腸激素(GIP、GLP-1和GLP-2)，SDF-1，胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ，這些底物對(duì)骨代謝產(chǎn)生積極影響，表明DPP-4抑制對(duì)骨代謝有積極作用[66-67]。Glorie等研究清楚地觀察到，與未經(jīng)治療的糖尿病動(dòng)物相比，西格列汀治療導(dǎo)致糖尿病動(dòng)物骨皮質(zhì)和骨小梁體積增加，骨強(qiáng)度增加，而不依賴于它們的血糖水平對(duì)糖尿病動(dòng)物骨骼起保護(hù)作用[68]。

總之，西格列汀作為高選擇性DPP-4抑制劑，可以通過(guò)抑制DPP-4減少SDF-1的降解，增加損傷區(qū)域有活性的SDF-1濃度和SDF-1/CXCR4軸募集具有再生效應(yīng)的干/祖細(xì)胞到達(dá)創(chuàng)傷局部，進(jìn)而促進(jìn)組織再生。

7 小 結(jié)

綜上主要介紹了西格列汀作為DPP-4高選擇性抑制劑在抗炎、抗腫瘤、腎臟保護(hù)、心血管保護(hù)、促組織再生中的研究進(jìn)展。西格列汀作為同類藥物中首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的藥物，具有良好的有效性、耐受性，且低血糖及體重增加的不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，關(guān)于西格列汀的研究逐漸增多，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始注意西格列汀在炎癥、腫瘤、腎臟、心血管等多方面的應(yīng)用，并從體內(nèi)、體外和臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

SDF-1作為組織工程中具有臨床應(yīng)用潛能的一種趨化劑，可募集受損組織局部和循環(huán)中的干細(xì)胞參與組織再生；西格列汀作為新興的糖尿病治療藥物，可通過(guò)DPP-4抑制作用提高SDF-1的生物利用度和活性。從改善干細(xì)胞歸巢和組織修復(fù)的角度來(lái)看，已經(jīng)闡明的西格列汀作用機(jī)制及其可能與SDF-1的相互作用，對(duì)于優(yōu)化DPP-4抑制劑的開(kāi)發(fā)，改善SDF-1在干/祖細(xì)胞募集和組織再生方面的作用具有深入研究的前景。此外，西格列汀在口腔醫(yī)學(xué)方面的研究目前并不多，隨著研究技術(shù)的發(fā)展和研究?jī)?nèi)容的深入，以及對(duì)糖尿病相關(guān)的口腔并發(fā)癥的關(guān)注，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)西格列汀在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中更多的潛在應(yīng)用價(jià)值。