SGLT2抑制劑及其治療慢性腎臟病合并糖尿病患者的研究概況

林嘉欣 張欣洲

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院&深圳市人民醫(yī)院，廣東省深圳市 518020

【提要】 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-Glucose Transporter 2，SGLT2)抑制劑是近年來(lái)被廣泛應(yīng)用的一種新型口服降糖藥物，能減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，達(dá)到增加尿糖排泄的目的。多項(xiàng)大型RCT研究結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑可降低糖尿病患者的尿蛋白水平、延緩患者腎功能受損的病情進(jìn)展、減少患者腎臟終點(diǎn)事件的發(fā)生。本文就SGLT2研發(fā)、降糖機(jī)制以及治療慢性腎臟病合并糖尿病患者的研究概況進(jìn)行了綜述。

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)具有患病率高、知曉率低、治療率和控制率低等特點(diǎn)，近年來(lái)已成為全球性公共健康問(wèn)題。導(dǎo)致CKD患者病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素與心血管疾病相似，主要包括高血壓、高血糖、高血脂、貧血、高血磷、酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等。對(duì)CKD患者而言，蛋白尿甚至微量蛋白尿均能促進(jìn)其病情進(jìn)展和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，因此綜合健康管理對(duì)CKD患者十分重要。

糖尿病是世界范圍內(nèi)的公共健康問(wèn)題，2型糖尿病的發(fā)病率呈指數(shù)增長(zhǎng)，預(yù)估到2030年，全球?qū)⒂?億多人罹患糖尿病[1]。伴隨糖尿病而來(lái)的是心腦血管病變、視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及神經(jīng)系統(tǒng)病變等一系列慢性并發(fā)癥。糖尿病腎病是由糖尿病所致的CKD，是糖尿病患者的主要并發(fā)癥之一，在引起我國(guó)終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)的原發(fā)病中，糖尿病腎病占據(jù)很大部分比例。糖尿病腎病患者的腎功能下降迅速，尿毒癥癥狀出現(xiàn)時(shí)間早，后續(xù)伴發(fā)的高血壓、水腫癥狀常常難以控制。

臨床上對(duì)CKD合并糖尿病患者需進(jìn)行綜合治療，包括調(diào)整生活方式和藥物治療等，患者需進(jìn)行體育鍛煉、保持健康體重、戒煙、預(yù)防感染、改善飲食結(jié)構(gòu)以及控制血糖、血壓，調(diào)脂，控制蛋白尿等。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病患者的治療，其特有的降糖機(jī)制會(huì)使患者的腎臟明顯獲益。

1 SGLT2的研發(fā)

由于2型糖尿病患者的能量代謝常常處于失衡狀態(tài)，而CKD患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此適合用于治療慢性腎臟病合并糖尿病患者的藥物十分有限。傳統(tǒng)降糖藥物包括口服降糖藥物以及胰島素，對(duì)患者的能量代謝影響不一，一些藥物甚至?xí)又鼗颊吣芰看x的壓力，導(dǎo)致長(zhǎng)期治療的療效不佳，患者一旦進(jìn)展至CKD，臨床治療將受到很大的限制。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)是被證明可以通過(guò)減輕患者蛋白尿而延緩糖尿病患者慢性腎病進(jìn)展的治療藥物[2-4]。在此背景下，盡管對(duì)糖尿病患者采取全面的管理措施，但仍無(wú)法取得滿意的臨床效果。1835年，SGLT抑制劑根皮苷在蘋果樹的樹根中被提取出來(lái)，之后通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它能增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的尿糖排泄而降低血糖水平；19世紀(jì)70年代人們發(fā)現(xiàn)，這類根皮苷能通過(guò)抑制腎近端小管葡萄糖的重吸收而發(fā)揮降血糖作用，從而為SGLT2抑制劑的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)[5]。

2 SGLT2的降糖機(jī)制

SGLT2抑制劑是作用于鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體2的一類新型降糖藥物，主要包括恩格列凈(Empagliflozin)、達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)、魯格列凈(Luseogliflozin)、托格列凈(Tofogliflozin)、伊格列凈(Ipragliflozin)、埃格列凈(Ertugliflozin)等，前三種已在我國(guó)上市。在生理?xiàng)l件下，葡萄糖無(wú)法自由通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞，需要借助細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters，GLUT)對(duì)葡萄糖進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)才能得以實(shí)現(xiàn)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為兩類，一類是鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以主動(dòng)方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，需要消耗能量；另一類為易化擴(kuò)散型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要以易化擴(kuò)散方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。正常情況下，人體每日有160～180 g葡萄糖從原尿中濾過(guò)，而約有99%葡萄糖被腎小管重吸收，其中約90%由SGLT2介導(dǎo)，其余由SGLT1(Sodium-Glucose Transporter 1, SGLT1)介導(dǎo)；與此同時(shí)，腎小管管腔內(nèi)Na+在SGLT2的作用下會(huì)與葡萄糖分子協(xié)同順濃度梯度進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，再由基底側(cè)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體通過(guò)易化擴(kuò)散將轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的Na+轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍毛細(xì)血管[6]。SGLT2抑制劑的作用機(jī)理主要是通過(guò)阻斷近端小管內(nèi)鈉和葡萄糖的配對(duì)再攝取，從而促使糖尿病患者將體內(nèi)多余的葡萄糖經(jīng)尿液排出，進(jìn)而降低血糖水平[5]。

3 SGLT2抑制劑治療患者的腎臟獲益

正常情況下，腎小球和腎小管功能相互協(xié)調(diào)，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的變化調(diào)節(jié)近端腎小管的重吸收，從而保證過(guò)濾溶質(zhì)在腎小管中被重吸收百分比的恒定。一般情況下，近端小管重吸收的比例為腎小球?yàn)V過(guò)的65%～75%，由于這一比值相對(duì)恒定，因此當(dāng)機(jī)體GFR增加時(shí)其近端小管的重吸收功能也隨之增加。腎小球高濾過(guò)是糖尿病患者早期的重要變化，學(xué)者們提出了兩個(gè)假說(shuō)來(lái)闡釋相關(guān)機(jī)制，一是管-球平衡假說(shuō)，另一個(gè)是血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)[7]。管-球反饋由致密斑直接產(chǎn)生的信號(hào)驅(qū)動(dòng)，致密斑部位氯化鈉濃度的變化與GFR相反，當(dāng)近端小管重吸收減少時(shí)，到達(dá)髓袢升支及遠(yuǎn)端腎小管的氯化鈉濃度增加，GFR下降；相反，近端小管重吸收增多，GFR增高。在糖尿病早期階段，患者的管-球反饋發(fā)揮主導(dǎo)作用。在實(shí)驗(yàn)研究中會(huì)發(fā)現(xiàn)，高血糖會(huì)導(dǎo)致糖尿病大鼠的近端腎小管肥大，重吸收增加，導(dǎo)致鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)增加，溶質(zhì)向致密斑的傳遞減少，管-球反饋調(diào)節(jié)能力降低，GFR增加[8]。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)，糖尿病患者全身鈉過(guò)量，可能會(huì)通過(guò)抑制血管收縮神經(jīng)激素系統(tǒng)促進(jìn)腎血管擴(kuò)張。研究發(fā)現(xiàn)，GFR的異常趨勢(shì)與機(jī)體的鈉攝入量成反比，糖尿病腎病患者的一個(gè)特征性變化是其腎體積增大，主要與其腎臟近端小管的改變有關(guān)，而這種改變表現(xiàn)為增生先于肥大，腎小管的肥大與增生會(huì)改變腎小管的功能[9]。增生是由多種生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的，主要的生長(zhǎng)因子包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等。高濃度的葡萄糖會(huì)激活機(jī)體內(nèi)源性腎小管細(xì)胞腎素和血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)，從而使腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加，以往RAAS抑制劑被長(zhǎng)期應(yīng)用于糖尿病腎病患者的治療，其主要目的是減少尿蛋白以及延緩腎功能受損的病情進(jìn)展。

SGLT2是機(jī)體高血糖和腎小球高濾過(guò)的主要決定因素。SGLT2抑制劑具有獨(dú)特的降糖機(jī)制，除了能增加機(jī)體尿糖的排泄，還可通過(guò)滲透性利尿作用引起機(jī)體水分丟失而減輕體重。SGLT2抑制劑通過(guò)增加尿糖排泄，能促進(jìn)人體的能量消耗，促進(jìn)脂肪分解，降低血脂水平；通過(guò)利尿作用和腎臟血流動(dòng)力學(xué)的變化，可降低人體收縮壓和舒張壓，降低蛋白尿水平。ACEI/ARB雖然能減少糖尿病患者的尿蛋白排泄，減少鈉離子的重吸收，延緩腎病進(jìn)展，但ACEI對(duì)患者腎臟管-球平衡的影響作用不大，因此不能完全改善腎臟的高濾過(guò)狀態(tài)；而SGLT2抑制劑能在抑制腎近曲小管重吸收葡萄糖的同時(shí)，以1 ∶1等比例排泄Na+，使到達(dá)遠(yuǎn)曲小管致密斑的Na+增加，通過(guò)管-球反饋發(fā)揮抑制RAAS的作用，從而達(dá)到減少腎小球高濾過(guò)的目的。最近的研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑還具有抗炎和抗氧化的特性，可減少機(jī)體氧化損傷[10]，可通過(guò)減少自由基的產(chǎn)生或提高細(xì)胞的抗氧化能力保護(hù)機(jī)體組織免受氧化損傷，從而減少患者心血管事件和腎臟并發(fā)癥的發(fā)生。由此可見，SGLT2抑制劑具有降糖、控制血壓、控制體重、降低尿蛋白水平等作用，在慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療應(yīng)用中可得到充分體現(xiàn)。

4 SGLT2抑制劑的應(yīng)用概況

近年來(lái)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果均提示，使用SGLT2抑制劑治療2型糖尿病患者，患者的心血管和腎臟均潛在獲益。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)[11]中，對(duì)2型糖尿病患者采用恩格列凈10 mg、25 mg或安慰劑進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，與安慰劑治療患者比較，恩格列凈治療患者出現(xiàn)腎臟復(fù)合終點(diǎn)結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)下降39%，其中出現(xiàn)大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)降低38%，需要行腎臟替代治療的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低55%。Neal等[12]報(bào)道，卡格列凈治療能顯著降低2型糖尿病患者的尿素肌酐清除率，使患者蛋白尿進(jìn)展的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降27%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)(肌酐增倍、終末期腎病或因腎臟疾病死亡)結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降47%。Mosenzon等[13]報(bào)道，使用達(dá)格列凈治療具有多種心血管危險(xiǎn)因素或已確診為心血管疾病的2型糖尿病患者，可使患者因終末期腎病或因腎臟疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。Perkovic等[14]報(bào)道，一項(xiàng)納入4 401例2型糖尿病患者包括129例中國(guó)患者、在34個(gè)國(guó)家和地區(qū)的690家中心開展的研究結(jié)果顯示，卡格列凈治療能顯著降低患者終末期腎病、肌酐加倍或腎病心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)30%(HR為0.70，95%CI為0.59～0.82，P=0.000 01)，降低白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)31%?；谝陨献C據(jù)，2019中國(guó)糖尿病腎病指南[15]指出，卡格列凈具有腎臟保護(hù)作用，推薦SGLT2抑制劑作為治療2型糖尿病患者的優(yōu)選用藥。2020 ADA指南[16]指出，對(duì)于CKD合并2型糖尿病患者，可不需考慮基線糖化血紅蛋白水平，優(yōu)先推薦卡格列凈等可使患者腎臟獲益的SGLT2抑制劑作為治療用藥。

Heerspink等[17]報(bào)道了一項(xiàng)多國(guó)、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究所納入的CKD 患者中68%合并2型糖尿病，患者的GFR為25～75 mL/(min·1.73 m2)、 尿白蛋白/肌酐比值(UACR)為200～5 000 mg/g，至少服用最大耐受劑量的ACEI或ARB 4周。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能讓CKD患者腎臟透析、腎移植和腎病死亡終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降34%，全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降31%，心血管終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降29%，患者治療安全性良好。

5 小 結(jié)

SGLT2抑制劑目前被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病患者的治療，其除了具有降低患者的血糖水平的作用外，也能使患者的心血管獲益，同時(shí)還具有潛在的腎臟保護(hù)作用。蛋白尿是患者腎臟損害的標(biāo)志，SGLT2抑制劑可通過(guò)其特有的降糖機(jī)制降低患者蛋白尿進(jìn)一步發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)[20]。使用SGLT2抑制劑治療患者常見的不良反應(yīng)有泌尿系生殖道的感染、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、血容量不足、靜脈血栓、骨折等，并且發(fā)生率會(huì)隨著患者CKD病情的進(jìn)展有所增高[21]。SGLT2抑制劑在治療腎病患者中所顯示出的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，可為慢性腎臟病合并糖尿病尤其是合并2型糖尿病患者延緩疾病進(jìn)展、改善腎臟功能帶來(lái)新希望。