腸道菌群改變與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

李國敬 劉玲梅

天津市海河醫(yī)院心臟科，天津市 300350

【提要】 正常的腸道菌群對維持人體健康起著重要的作用，當(dāng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)會(huì)引起或加重機(jī)體的多種疾病，如炎癥性消化道疾病、腫瘤、代謝性疾病、慢性腎臟病、肝纖維化等。近年來，人們逐漸認(rèn)識(shí)了腸道菌群與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)性，如腸道微生物與心力衰竭的相互關(guān)系，腸道菌群的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺與心力衰竭患者的不良預(yù)后密切相關(guān)等。由此推測，通過使用益生菌、改變飲食等方法調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)與功能可為心力衰竭等疾病的治療提供新的思路。

在健康人群的胃腸道內(nèi)寄居著多種微生物，即腸道菌群。正常情況下，人體內(nèi)、外環(huán)境與腸道正常菌群之間保持著相對平衡的狀態(tài)，保障了人體健康。腸道菌群和人體之間是相互影響、相互促進(jìn)的，當(dāng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，發(fā)生腸道菌群失調(diào)時(shí)會(huì)引起或加重機(jī)體的多種疾病，如心力衰竭等。本文就國內(nèi)外腸道菌群與心力衰竭相互關(guān)系的研究概況進(jìn)行綜述，旨為心力衰竭患者的治療提供新的思路。

1 腸道菌群概述

嬰兒出生前其腸道內(nèi)是無菌的，出生后細(xì)菌會(huì)迅速從口及肛門進(jìn)入其體內(nèi)并完成定植，經(jīng)過3個(gè)月左右的時(shí)間其腸道內(nèi)菌群逐漸趨于穩(wěn)定。老年和疾病狀態(tài)下人體的腸道菌群類型會(huì)發(fā)生變化，如擬桿菌類減少，厚壁菌類增加。腸道菌群失調(diào)是指腸道正常微生態(tài)的失調(diào)，包括菌群比例失調(diào)、某些菌群發(fā)生定位轉(zhuǎn)移等，其中定位轉(zhuǎn)移指腸道菌群和腸道菌群產(chǎn)物如內(nèi)毒素等發(fā)生易位[1-2]。研究表明，腸道菌群及其代謝物參與了機(jī)體心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭等的病理生理過程。

2 腸道菌群與心力衰竭的相互作用

2.1 心力衰竭相關(guān)的腸道免疫屏障功能改變 腸道除了具有消化、吸收等功能外，還具有抑制腸道細(xì)菌黏附、中和腸道毒素、抑制抗原吸收等作用，即免疫屏障功能[3]。腸道免疫屏障功能主要體現(xiàn)在由腸道產(chǎn)生漿細(xì)胞分泌型免疫球蛋白 A(sIgA )中和抗原的體液免疫以及具有細(xì)胞毒性的細(xì)胞免疫；機(jī)體腸道免疫屏障功能受損時(shí)，會(huì)促進(jìn)其腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)生移位，內(nèi)毒素激活局部與全身炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞對脂多糖(LPS)的耐受[4-5]。

機(jī)體在發(fā)生心力衰竭狀態(tài)下，會(huì)調(diào)整全身血液的分布，保證重要器官的供血，其中腸道會(huì)最早發(fā)生缺血、缺氧，腸黏膜結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)缺血-再灌注損傷。心力衰竭患者會(huì)出現(xiàn)胃黏膜二氧化碳?jí)毫υ黾?，患者即使是在低?jí)別活動(dòng)的狀況下，其減弱的腸壁循環(huán)和微循環(huán)障礙也會(huì)導(dǎo)致其腸黏膜水腫、吸收不良，進(jìn)而造成免疫防御功能減弱,抵抗細(xì)菌黏附的能力減弱，有利于細(xì)菌、毒素向腸外組織器官移位[6-8]。

2.2 腸道菌群失調(diào)與心力衰竭炎癥反應(yīng)的相互影響 目前認(rèn)為慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)是一種慢性炎癥狀態(tài)，機(jī)體血液中的促炎因子如腫瘤壞死因子(TNF)一直被認(rèn)為與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。Ding等[10]的研究結(jié)果顯示，機(jī)體腸壁缺氧時(shí)大腸桿菌可以產(chǎn)生細(xì)胞因子產(chǎn)物和DNA降解產(chǎn)物，造成腸黏膜損傷和TNF增加，釋放出更多的促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭患者的慢性炎癥狀態(tài)。Anker等[11]研究認(rèn)為，心力衰竭患者的炎癥狀態(tài)起源于其腸壁循環(huán)內(nèi)毒素的進(jìn)入。LPS是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的一種成分，在各種疾病導(dǎo)致機(jī)體屏障功能受損的情況下，會(huì)通過腸壁進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[12-15]。LPS 可通過激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，進(jìn)而釋放促炎因子，導(dǎo)致機(jī)體進(jìn)入炎癥狀態(tài)。Sandek等[16]通過測量20例CHF患者的腸道滲透性、主動(dòng)和被動(dòng)中間載體的吸收能力以及患者的血漿LPS濃度發(fā)現(xiàn)，CHF患者的主動(dòng)、被動(dòng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)均減少，水腫性失代償患者的血漿LPS濃度偏高，高濃度血漿LPS和炎癥相關(guān)。Niebauer等[17]報(bào)道，CHF患者的肝臟無法有效清除入血的LPS，會(huì)導(dǎo)致患者血漿LPS水平升高。Pasini等[18]以輕度較穩(wěn)定的心衰及中重度心衰患者60例為研究對象，對患者的糞便進(jìn)行培養(yǎng)分析發(fā)現(xiàn)，CHF患者腸道內(nèi)的致病菌數(shù)量明顯增多，其腸黏膜通透性與C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，因此認(rèn)為菌群移位會(huì)加重CHF患者炎癥的嚴(yán)重程度。

CHF可導(dǎo)致患者的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，使腸動(dòng)脈血流量減少，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞間緊密的連接遭到破壞，腸壁的通透性大大增加，腸道細(xì)菌和毒素激活單核細(xì)胞釋放大量的炎癥因子、氧自由基等有害物質(zhì)，而這些有害物質(zhì)會(huì)反過來加重腸道黏膜本身的炎性損傷，進(jìn)而形成惡性循環(huán)[19]。這種惡性循環(huán)會(huì)引發(fā)患者多系統(tǒng)的持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)，而慢性炎癥狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致CHF患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)[20-21]。

3 腸道菌群代謝產(chǎn)物與心力衰竭不良預(yù)后的關(guān)系

氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)是腸道菌群的一種代謝產(chǎn)物。Koeth等[22]通過對接受冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，TMAO水平的升高會(huì)增加患者主要不良心血管事件的發(fā)生率。王燕等[23]報(bào)道，TMAO水平與急性及慢性心力衰竭的發(fā)生以及患者的預(yù)后均存在一定的關(guān)系。Tang等[24]通過對穩(wěn)定心力衰竭患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，TMAO水平高的心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比TMAO水平較低的患者增加數(shù)倍。Suzuki等[25]通過對972例因急性心力衰竭入院患者的血漿TMAO水平進(jìn)行檢測分析發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TMAO水平可以比較準(zhǔn)確地預(yù)測患者不良預(yù)后的發(fā)生率。Organ等[26]通過研究主動(dòng)脈縮窄心力衰竭模型小鼠發(fā)現(xiàn)，TMAO喂養(yǎng)組小鼠的心肌纖維化程度更明顯，因此認(rèn)為TMAO水平升高可能會(huì)通過加重小鼠的心肌纖維化使其心臟收縮功能下降。

4 腸道菌群相關(guān)的心力衰竭治療新靶點(diǎn)

腸道菌群改變及其代謝產(chǎn)物TMAO對心力衰竭患者有不良影響，可使心力衰竭病情進(jìn)一步惡化，而患者發(fā)生心力衰竭時(shí),也可導(dǎo)致其腸道菌群失調(diào)和內(nèi)毒素入血，二者相互影響。因此可以推測，調(diào)節(jié)腸道菌群及針對TAMO的干預(yù)手段可作為心力衰竭患者治療的新靶點(diǎn)。

4.1 調(diào)整飲食 我們可以通過調(diào)整食物種類，在TMAO產(chǎn)生的環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。Organ等[26]報(bào)道，進(jìn)食膽堿含量高的食物可導(dǎo)致機(jī)體血液中TMAO水平增高，而減少蛋黃、紅肉、奶制品等的攝入可降低TMAO的生成。研究[27]結(jié)果顯示，增加膳食纖維攝入和補(bǔ)充乙酸鹽可糾正腸道生態(tài)失衡，減輕高血壓小鼠心肌纖維化和左室肥大，延緩其病情進(jìn)展。因此，對于心力衰竭患者而言，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)或許可成為一項(xiàng)可執(zhí)行的干預(yù)措施。

4.2 微生態(tài)制劑 益生菌是一種微生態(tài)制劑，目前已明確其中的雙歧桿菌和乳酸桿菌是對人體有益的生理菌。補(bǔ)充益生菌可刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子，刺激B細(xì)胞分泌抗體，促進(jìn)潘氏細(xì)胞分泌sIgA，提高機(jī)體腸道的防御功能[28]。心力衰竭患者腸道黏膜通透性增加，會(huì)增加細(xì)菌及毒素入血的機(jī)會(huì)；而益生菌可降低腸道黏膜通透性，修復(fù)腸道黏膜菌膜屏障[29]。Costanza等[30]的研究結(jié)果顯示，CHF患者口服布拉酵母菌3個(gè)月后，其炎性標(biāo)志物會(huì)減少，左室射血分?jǐn)?shù)得到提高。由此可見，益生菌干預(yù)可以作為提高腸道防御功能一種治療方法，改善機(jī)體菌群失調(diào)所導(dǎo)致的炎性損傷。

5 小 結(jié)

腸道菌群作為調(diào)節(jié)人體生理功能的一個(gè)重要因素，與人類共生才能維持機(jī)體的微生態(tài)平衡。心力衰竭會(huì)直接或間接地影響患者腸道菌群的構(gòu)成和屏障功能，反過來腸道菌群及產(chǎn)物也可通過破壞腸道屏障，導(dǎo)致內(nèi)毒素入血，激活患者免疫反應(yīng)，引起系統(tǒng)炎癥損傷，加重心力衰竭的嚴(yán)重程度。腸道菌群改變與心力衰竭的發(fā)展互為因果、相互作用，由此可以推測，改善腸道菌群失調(diào)或可成為心力衰竭治療的新靶點(diǎn)。