慢性乙型肝炎抗病毒治療Treat all時代離我們還有多遠？

丁 洋，竇曉光

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 感染科，沈陽 110022

慢性乙型肝炎(CHB)治療的主要目標是通過最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，達到減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維組織增生，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，延長生存時間[1]。同時，治療目標還包括降低其傳染性、阻斷HBV母嬰垂直傳播和改善HBV相關(guān)肝外器官和組織損傷[2]。受目前抗病毒藥物療效(不能徹底清除病毒且治療時間長)的限制，以及不同感染狀態(tài)疾病進展速度不同和患者依從性等多方面因素的影響，國內(nèi)外防治指南均建議抗病毒的適應(yīng)證為CHB活動期，最主要的指標是HBV DNA和ALT升高。然而，越來越多臨床研究顯示，ALT不能完全代表肝組織的炎癥活動程度，更不能反映肝組織纖維化程度。部分低病毒血癥患者，特別是年齡<30歲的患者同樣可以出現(xiàn)疾病隱匿進展。目前，口服核苷(酸)類似物抗病毒的用藥價格較低且安全性較高。鑒于上述原因，越來越多的學者呼吁對于所有的HBV DNA陽性患者均應(yīng)啟動抗病毒治療。本文結(jié)合一些發(fā)表的臨床研究，圍繞非活動期患者是否進行抗病毒治療進行討論。

1 臨床醫(yī)師對CHB分期和抗病毒指征的困惑

1.1 免疫分期和臨床分期的不確定性 HBV感染人體后，特別是幼年期感染的患者，病毒和機體針對病毒的免疫應(yīng)答不同，導(dǎo)致的結(jié)局也不同。根據(jù)機體感染后不同的免疫反應(yīng)結(jié)局，結(jié)合病毒學、血清學、肝生化學和病理學指標，一直以來，HBV感染的自然史被分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制(低復(fù)制)期和再活動期。2019年，我國CHB防治指南[1]更新和細化了包括免疫分期和對應(yīng)的臨床診斷標準。然而，無論是免疫分期還是臨床分期都存在一定的局限性和不確定性，給臨床診治帶來一定的困難。其中，CHB非活動期的免疫分期為免疫控制期或低復(fù)制期，對應(yīng)的臨床診斷為非活動的HBsAg攜帶狀態(tài)，主要指標包括HBV DNA<2×103IU/mL，HBsAg<1×103IU/mL，HBeAg陰性，ALT正常，肝活檢病理無或僅有輕度炎癥和/或纖維化。然而，按照這個標準分期仍有一些患者處于免疫控制的“灰區(qū)”，或不能確定其分期[3]，例如：(1)HBV DNA<2×103IU/mL，但HBsAg>1×103IU/mL；(2)HBV DNA<2×103IU/mL，但>15～20 IU/mL；(3)HBV DNA<2×103IU/mL且HBsAg<1×103IU/mL，但影像學診斷為肝硬化。針對上述特殊情況，臨床醫(yī)師如何作出正確的診斷，值得進一步商榷。

1.2 抗病毒指征的局限性 2019年我國指南[1]已經(jīng)進一步放寬抗病毒治療指征：只要HBV DNA陽性且ALT>ULN即可啟動抗病毒治療；同時，對于ALT正常的“特殊人群”建議及時啟動抗病毒治療，包括：(1)肝組織學檢查提示顯著炎癥和/或纖維化(G≥2，S≥2)者；(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史和/或年齡>30歲者；(3)年齡>30歲，無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查存在明顯肝臟炎癥或纖維化；(4)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(HBV相關(guān)腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎等)者。然而，對于ALT正常的“一般人群”(不包括在上述4種特殊情況中的患者)是否均不抗病毒治療？如果不治療，患者疾病進展怎么辦？如果疾病隱匿進展，該如何面對？HBV DNA的檢測下限如何界定？ALT的正常范圍和需要干預(yù)的ALT值又如何界定？這些問題一直困擾臨床醫(yī)師，也一直未達成共識[4]。

臨床上，治療的是疾病，而不是單純的病毒學或生化學指標?？共《局委煹哪康某酥委煾尾∫酝?，還包括降低其傳染性和改善肝外器官疾病。更重要的是，由于HBV DNA檢查的敏感度越來越高，檢測下限達15～20 IU/mL，而將HBV DNA<2×103IU/mL作為臨界值勢必導(dǎo)致部分低病毒血癥患者疾病隱匿進展[5]。ALT正常值定在<40 U/L可能會漏掉一些肝組織已經(jīng)有炎癥的患者，那么ALT正常值定在男性<30 U/L，女性<19 U/L是否合適？還是ALT正常值范圍不變，而CHB患者干預(yù)的ALT值下調(diào)更為合適？筆者認為，ALT正常值與需要干預(yù)的ALT值不一定一致，而慢性HBV感染者需要干預(yù)的ALT值應(yīng)低于ALT正常值[6]。

2 CHB抗病毒治療Treat all時代離我們還有多遠？

從疾病進展和傳染性的角度上，我們希望只要血清中檢測到HBV DNA(用敏感標準的檢測方法)就應(yīng)該給予患者抗病毒治療。當然，這個前提是有很好的藥物，特別是可以徹底清除病毒的藥物，同時治療的時間相對較短且安全性好。

目前，CHB非活動期不治療的理由主要是病毒低水平，機體免疫控制，可以自發(fā)清除病毒且肝組織中炎癥輕、疾病進展緩慢。同時，受藥物療效的限制，臨床尚不能徹底清除病毒，且抗病毒治療療程長，患者依從性差。然而，對于CHB非活動期患者應(yīng)給予治療的證據(jù)也越來越多，包括免疫分期與臨床疾病嚴重程度不完全符合者[7]。著眼于疾病本身，不應(yīng)完全遵從免疫分期行事，因為低病毒血癥患者(特別是HBV DNA<2000 IU/mL，但>20 IU/mL)仍然可能進展至肝硬化，甚至發(fā)生HCC，包括年齡<30歲的患者[8]。此外，這些低病毒血癥患者盡管ALT正常，或者肝活檢未見明顯炎癥，但無論選擇核苷(酸)類似物或聚乙二醇干擾素α抗病毒治療的效果都很好。同時，抗病毒治療可以額外獲益——降低傳染性及HBV相關(guān)肝外疾病。更值得一提的是，抗病毒治療獲得臨床治愈的比例高，特別是應(yīng)用聚乙二醇干擾素α治療的患者。

3 小結(jié)

總之，HBV感染后均會導(dǎo)致不同程度的組織和器官損傷，包括肝臟、腎臟、骨髓和內(nèi)分泌器官等。鑒于目前治療方法和療效的局限性，不同疾病狀態(tài)的患者啟動抗病毒治療的時機不同，疾病越重越應(yīng)盡早治療。相反疾病相對較輕的患者，可以根據(jù)病毒學、血清學、生化學、影像學和組織學指標隨時啟動抗病毒治療。未來，我們希望只要血清中檢測到HBV DNA便啟動抗病毒治療[9]。相信通過全部新生兒接種乙型肝炎疫苗、母嬰聯(lián)合免疫阻斷和全體抗病毒治療——Treat all，我們一定會迎來一個沒有乙型肝炎的嶄新明天。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：丁洋負責文獻檢索，撰寫文章；竇曉光負責文章的整體指導(dǎo)，文章審核以及修改完善。