肝門部膽管癌手術(shù)切緣的研究進(jìn)展

王藝睿，劉碩琛，李相成

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽中心，南京 210029

膽管癌是目前第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌。近幾十年，其發(fā)病率不斷上升，但5年生存率仍然較低，約為10%。根據(jù)解剖位置，膽管癌可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌以及肝外膽管癌[1-2]。肝門部膽管癌是一種起源于膽囊管以上，二級膽管以下的膽道上皮惡性腫瘤，占膽管癌的50%～60%，又稱Klatskin瘤[3-4]。因其惡性程度較高，預(yù)后較差，對放化療均不敏感，且部分患者出現(xiàn)癥狀時(shí)已喪失根治性手術(shù)的機(jī)會，因此在治療上存在一定的困難。目前，對于肝門部膽管癌患者，根治性切除(R0切除)是唯一可能有效的治療方法[5-6]，手術(shù)切緣的性質(zhì)可作為預(yù)測患者長期預(yù)后的重要因素。

1 手術(shù)切緣的組成

肝門部膽管癌的手術(shù)切緣可分為膽管切緣與環(huán)周切緣。膽管切緣又稱縱向切緣，分為近端膽管切緣和遠(yuǎn)端膽管切緣。近端膽管切緣為腫瘤切除后，從膽管近肝殘端的邊緣組織所取的一段袖帶；遠(yuǎn)端膽管切緣是從切斷的遠(yuǎn)端膽總管上取下的一段袖帶。對于膽管切緣目前已形成較為統(tǒng)一的認(rèn)識和取材方法，但環(huán)周切緣的定義及標(biāo)準(zhǔn)目前尚存爭議。環(huán)周切緣最早于2005年由Sakamoto等[7]提出，定義為腫瘤與肝臟、肝門部軟組織及周圍脈管系統(tǒng)、神經(jīng)叢的交界，并首次作為預(yù)測膽管癌預(yù)后的影響因素。

2 切緣陽性的定義

膽管切緣陽性的判斷方法較為統(tǒng)一，與其余大多數(shù)腫瘤類似，顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留則為切緣陽性，即R1切除；未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留則為切緣陰性，即R0切除[8]。然而，肝門部膽管癌的環(huán)周切緣因其所涉及解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，目前尚未形成統(tǒng)一的取材方法。Shinohara等[9]通過取肝門周圍神經(jīng)叢和血管周圍軟組織等標(biāo)本進(jìn)行冰凍切片分析，進(jìn)而確定環(huán)周切緣的性質(zhì)，若沿肝臟切面或肝十二指腸韌帶切面發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即為環(huán)周切緣陽性。而Stremitzer等[10]的研究中，其將切緣分為環(huán)周切緣與外科切緣，將環(huán)周切緣中的肝臟切面歸為外科切緣，認(rèn)為在肝十二指腸韌帶切緣周圍的軟組織及其淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即為環(huán)周切緣陽性。此外，如何界定肝門部膽管癌環(huán)周切緣陽性的范圍尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。胰頭癌的環(huán)周切緣可暫為參考，其切緣陽性的定義目前主要有兩種標(biāo)準(zhǔn)。英國皇家病理學(xué)會認(rèn)為距離外科環(huán)周切緣1 mm內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，則環(huán)周切緣為陽性。而國際抗癌聯(lián)盟是以切緣表面有無腫瘤細(xì)胞判斷環(huán)周切緣是否為陽性。英國皇家病理學(xué)會的1 mm標(biāo)準(zhǔn)來源于直腸癌的環(huán)周切緣研究，直腸癌行切除后，切緣與腫瘤細(xì)胞之間的距離小于1 mm時(shí)，其局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯增加。此外，有研究[11]表明：結(jié)合兩種環(huán)周切緣標(biāo)準(zhǔn)將病例分為環(huán)周切緣處、距離環(huán)周切緣1 mm以內(nèi)、距離環(huán)周切緣1 mm以上3組，結(jié)果表明3組病例生存時(shí)間逐步延長(P<0.05)。因此，肝門部膽管癌環(huán)周切緣的定義、范圍、分層(如累及周圍血管、神經(jīng)叢等軟組織的程度分級等)，仍需未來的進(jìn)一步研究確定。

3 切緣性質(zhì)與患者預(yù)后的關(guān)系

目前研究[12-16]表明，針對可行根治性切除的肝門部膽管癌患者，手術(shù)切緣被認(rèn)為是影響患者預(yù)后的一個(gè)重要的獨(dú)立因素。R0切除雖然具有一定的技術(shù)難度，但能夠改善患者長期預(yù)后。2009年—2015年，本中心共有115例患者行肝門部膽管癌根治性切除術(shù)，R0切除的患者其1、3、5年生存率分別為88.6%、46.4%和29.7%，而R1切除的患者1、3、5年生存率分別為45.5%、13.4%和0。此外，R0切除患者與R1切除患者的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為15.0%、60.6%。同時(shí)，Komaya等[17]研究也證明，R0切除的患者5年累積復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于R1切除的患者(57% vs 86%，P<0.001)。在復(fù)發(fā)方面，R1切除的患者因局部尚存腫瘤細(xì)胞殘余，術(shù)后以局部復(fù)發(fā)多見，而R0切除的患者術(shù)后復(fù)發(fā)多見于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?？梢钥闯觯琑0切除的患者長期預(yù)后優(yōu)于R1切除的患者。

術(shù)中冰凍病理提示膽管切緣陽性時(shí)，是否行再切除尚存爭議。Zhang等[18]對多中心的215例肝門部膽管癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：初次R0切除、二次R0切除與R1切除的3組患者中，術(shù)后短期生存數(shù)據(jù)(30 d內(nèi)病死率、平均住院時(shí)間等)無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在長期預(yù)后方面，初次R0切除組中位生存時(shí)間為22.3個(gè)月，5年生存率為23.3%；二次R0切除組中位生存時(shí)間為30.6個(gè)月，5年生存率為30.6%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.804)，甚至二次切除R0患者的長期預(yù)后優(yōu)于初次R0切除，筆者考慮該結(jié)果可能是因初次R0切除患者較二次切除R0多為早期復(fù)發(fā)，存在一定比例假陰性。而初次R0切除與R1切除相比，中位生存期(22.3個(gè)月 vs 18.5個(gè)月)、5年生存率(23.3% vs 7.9%)之間雖存在一定差異，但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)。二次R0切除與初次R0切除相比，患者預(yù)后無明顯差異(HR=0.9，P=0.829)。但也有部分研究[15,19]表明，二次R0切除對改善長期預(yù)后無明顯影響。這可能與各研究中心采取的手術(shù)術(shù)式差異有關(guān)。Shingu等[15]提出，對于肝門部膽管癌患者，切除1 cm以上的膽管是很難完成的，而對于切緣陽性的患者，僅切除5 mm以下的膽管并不能明顯改善患者長期預(yù)后。故對切緣陽性的患者行再切除時(shí)，需要切除足夠范圍的切緣，甚至行血管重建才能盡可能達(dá)到R0切除的目的[20-23]。筆者認(rèn)為，雖然行再次切除具有一定的技術(shù)難度，但在條件允許的情況下，行二次R0切除可使患者長期預(yù)后獲益。

大多數(shù)肝門部膽管癌手術(shù)切緣的研究均為膽管切緣，只有少數(shù)研究為環(huán)周切緣。肝門部膽管癌手術(shù)中也僅有10%提交了環(huán)周切緣的病理評估[24]。然而，目前有研究[9,17]提示環(huán)周切緣陽性是導(dǎo)致肝門部膽管癌患者R1切除的最常見原因，也是影響患者長期預(yù)后的獨(dú)立因素之一。Shinohara等[9]研究結(jié)果顯示，環(huán)周切緣陽性與遠(yuǎn)端膽管切緣陽性兩組患者中位生存時(shí)間及5年生存率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.583)。然而，在Stremitzer等[10]研究中，由于其對環(huán)周切緣的定義不同，在對僅有環(huán)周切緣陽性與外科切緣陽性兩組進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，前者長期生存預(yù)后更好(中位生存期：32.7個(gè)月vs 14.5個(gè)月，P<0.05)。因此，環(huán)周切緣的精確評估有助于判斷切緣性質(zhì)及預(yù)測患者預(yù)后，可作為患者術(shù)后綜合治療方案選擇的重要參考指標(biāo)之一。

4 如何提高R0切除率

對于肝門部膽管癌患者，臨床醫(yī)生通常根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查，判斷Bismuth-Corlette分型及腫瘤的可切除性，選擇合適的手術(shù)方案。然而，針對BismuthⅠ、Ⅱ型患者是否需要肝葉聯(lián)合切除尚存爭議。Miyazaki等[25]認(rèn)為，BismuthⅠ、Ⅱ型患者僅行肝外膽管切除術(shù)在R0切除率與總體生存率方面較聯(lián)合肝葉切除無明顯差異，并能提高手術(shù)安全性，有效預(yù)防術(shù)后肝衰竭。但Xiong等[26]和陳亞進(jìn)等[27]認(rèn)為，聯(lián)合肝葉切除可以提高R0切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者長期生存率。Ikeyama等[28]曾提出，BismuthⅠ、Ⅱ型患者的手術(shù)方案選擇應(yīng)基于術(shù)前膽管造影及腫瘤組織學(xué)分型。對于結(jié)節(jié)型和浸潤性的肝門部膽管癌，聯(lián)合右半肝切除預(yù)后較好。而乳頭狀的肝門部膽管癌，可僅行肝外膽管切除術(shù)。

對于進(jìn)展期(Bismuth Ⅲ、Ⅳ型)的肝門部膽管癌，半肝切除及尾狀葉切除是較常見的手術(shù)方式。右半肝切除術(shù)主要適用于Bismuth Ⅲa型肝門部膽管癌，而左半肝切除術(shù)主要適用于Bismuth Ⅲb型肝門部膽管癌。對于Bismuth Ⅳ型的肝門部膽管癌，手術(shù)術(shù)式主要取決于腫瘤部位、有無侵犯門靜脈/肝動脈以及肝功能儲備情況，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[29]。由于解剖因素，左半肝切除手術(shù)切面通常距肝門部較近，更容易導(dǎo)致切緣陽性。而右半肝切除術(shù)及肝三區(qū)切除術(shù)中因切面距肝門部較遠(yuǎn)，出現(xiàn)切緣陽性的可能性較小。同時(shí)，在T3、T4期的高級別腫瘤中，切緣陽性率也明顯升高[9]。因此，對于可能出現(xiàn)切緣陽性的患者，在肝功能儲備允許的基礎(chǔ)上可以考慮行血管重建或肝三區(qū)切除術(shù)。此外，由于解剖的特殊性，膽管癌細(xì)胞可以沿左肝管、右肝管及左右肝管匯合部的尾狀葉膽管分支直接侵犯尾狀葉[30]。多項(xiàng)研究[31]證實(shí)，聯(lián)合全尾狀葉切除術(shù)可以有效提高R0切除率，建議常規(guī)行全尾狀葉切除術(shù)。

手術(shù)方案的確定還需結(jié)合冰凍快速病理分析。當(dāng)術(shù)中快速病理示切緣陽性時(shí)，應(yīng)盡可能行二次切除，保障陰性切緣。除膽管切緣外，肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)及周圍軟組織也應(yīng)清掃并提交病理分析，確定環(huán)周切緣的性質(zhì)，降低R1切除的發(fā)生率。

由于環(huán)周切緣解剖的復(fù)雜性，術(shù)者與病理醫(yī)師的溝通及合作至關(guān)重要，有利于獲得準(zhǔn)確的病理分析。此外，正如已應(yīng)用于胰頭癌中的KRAS突變分析[32]，分子水平的切緣分析可提高病理的準(zhǔn)確性，這將使環(huán)周切緣的精確診斷在未來成為現(xiàn)實(shí)。

5 小結(jié)

肝門部膽管癌手術(shù)切緣性質(zhì)是影響患者長期預(yù)后的重要因素之一，為了改善患者的長期預(yù)后，筆者建議應(yīng)根據(jù)患者的術(shù)前影像學(xué)檢查、肝功能儲備等指標(biāo)選擇合適的手術(shù)術(shù)式，并結(jié)合術(shù)中冰凍病理分析，確定最終的手術(shù)范圍，盡可能實(shí)現(xiàn)根治性切除，獲得陰性切緣。此外，肝門部膽管癌環(huán)周切緣的病理送檢有助于更加精確地評估切緣的性質(zhì)，預(yù)測患者的長期預(yù)后，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。但環(huán)周切緣的定義及規(guī)范取材仍需統(tǒng)一。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王藝睿負(fù)責(zé)擬定寫作思路，檢索文獻(xiàn)，撰寫論文；劉碩琛負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)，撰寫論文；李相成負(fù)責(zé)指導(dǎo)、修改論文并最終定稿。