利妥昔單抗聯(lián)合GDP方案在復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者中的應(yīng)用

索萌萌，王艷美，閆明明

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫內(nèi)二病區(qū)，河南 洛陽(yáng)471003）

非霍奇金淋巴瘤（non－Hodgkin＇s lymphoma，NHL）具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，可侵犯多個(gè)淋巴器官，造成相關(guān)組織器官功能障礙，嚴(yán)重威脅患者生命安全［1］。目前，臨床上常采用GDP方案［吉西他濱（gemcitabine，GEM）、地塞米松 （dexamethasone，DXM）、順鉑 （cis－dichlorodiamine platinum，DDP）］治療NHL，可在一定程度上抑制癌細(xì)胞增殖，減輕患者臨床癥狀。研究［2］表明，利妥昔單抗作為一種免疫制劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的滅活作用。基于此，本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合GDP方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年8月至2020年8月我院收治的復(fù)發(fā)難治性NHL患者65例，根據(jù)治療方法的不同分為觀察組（n＝32）和對(duì)照組（n＝33）。觀察組男18例，女14例；年齡31～69歲，平均（50.02±7.89）歲；病程2.5～9個(gè)月，平均（5.20±0.79）個(gè)月；腫瘤分類：成熟B細(xì)胞來源的淋巴瘤15例，成熟T細(xì)胞來源的淋巴瘤17例。對(duì)照組男18例，女15例；年齡32～68歲，平均 （50.06±5.79）歲；病程3～8個(gè)月，平均（5.18±0.87）個(gè)月；腫瘤分類：成熟B細(xì)胞來源的淋巴瘤16例，成熟T細(xì)胞來源的淋巴瘤17例。兩組的性別、年齡、病程及腫瘤分類等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合復(fù)發(fā)難治性NHL的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；②經(jīng)X線、MRI及組織活檢確診；③首次入院治療；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他惡性腫瘤；②對(duì)研究藥物不耐受；③腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移。

1.3 治療方法對(duì)照組采用GDP方案化療：在化療第1 d、第8 d靜滴GEM（江蘇豪森，生產(chǎn)批號(hào)180102、190201，規(guī)格：1 g／支）1 000 mg／m2，1次／d；在第1～5 d靜滴DXM（國(guó)藥容生制藥，生產(chǎn)批號(hào)180205、190510，規(guī)格：2 mg／支）20 mg／m2；在第2～4 d靜滴DDP（山東齊魯制藥，生產(chǎn)批號(hào)180106、190204，規(guī)格：10 mg／支）30 mg／m2；21 d為1個(gè)周期，持續(xù)化療2個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用利妥昔單抗注射液（上海羅氏制藥，生產(chǎn)批號(hào)180108、190309，規(guī)格：500 mg／支）治療，將利妥昔單抗注射液375 mg／m2用0.9%生理鹽水稀釋至1 mg／mL，靜脈滴注，50 mg／h，靜滴1 h后可每30 min增加50 mg／h，不超過400 mg／h，均于患者每周期化療前1 d開始使用，用藥前30 min為患者注射5 mg DXM，肌肉注射異丙嗪（廣州白云山天心制藥，生產(chǎn)批號(hào)180204、190306，規(guī)格：50 mg／支）25 mg；21 d為1個(gè)周期，持續(xù)2個(gè)周期。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)①血清學(xué)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者治療前及治療2個(gè)周期后的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胸腺嘧啶脫氧核苷激酶－1（thymidine kinase 1，TK－1）水平，試劑盒購(gòu)自上海臻科生物科技有限公司。②不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間的白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VEGF、TK－1水平治療2個(gè)周期后，兩組的VEGF、TK－1水平均顯著低于治療前，且觀察組的VEGF、TK－1水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后的VEGF、TK－1水平比較（±s）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

TK-1（ng／L）周期后 治療前 治療2個(gè)周期后觀察組32 313.45±24.57 185.74±10.53a 4.13±0.37 1.73±0.12a對(duì)照組33 314.56±24.41 206.56±15.49a 4.16±0.39 2.45±0.28a t 0.183 6.318 0.318 13.399組別 n VEGF（ng／L）治療前 治療2個(gè)0.856 0.000 0.752 0.000 P

2.2 不良反應(yīng)兩組的白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝功能減退等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3 討論

NHL的病因及發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，一般認(rèn)為與感染、免疫狀態(tài)、遺傳等因素有關(guān)［4］。以往臨床常采用GDP方案治療NHL，雖可殺滅腫瘤細(xì)胞，但整體效果不甚理想。利妥昔單抗可作用于淋巴細(xì)胞表面抗原抗體，使癌細(xì)胞失活。因此，利妥昔單抗聯(lián)合GDP方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL在臨床中逐漸受到關(guān)注。

VEGF能夠促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的攻擊性，在NHL腫瘤組織內(nèi)有較高的表達(dá)水平［5］；TK－1有調(diào)控細(xì)胞周期的作用，其水平的變化可反映細(xì)胞增殖情況［6］。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)周期后，觀察組的VEGF、TK－1水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示利妥昔單抗聯(lián)合GDP方案用于抑制復(fù)發(fā)難治性NHL患者腫瘤細(xì)胞增殖的效果更為顯著。分析原因如下：GDP方案中，GEM是一種二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，能夠破壞細(xì)胞復(fù)制，降低癌細(xì)胞水平；DXM為糖皮質(zhì)激素，具有抗毒素、抗炎的作用；DDP可有效抑制脫氧核糖核酸的復(fù)制過程，具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用［7］。GDP方案可抑制腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸的合成及復(fù)制擴(kuò)散，減輕癌細(xì)胞對(duì)血管及周圍組織的損傷。利妥昔單抗能夠特異性與跨膜抗原結(jié)合，誘導(dǎo)抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，促使腫瘤細(xì)胞滅活，減輕癌細(xì)胞對(duì)機(jī)體的損傷［8－9］。利妥昔單抗與GDP方案聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，有效提升療效，改善患者的VEGF、TK－1水平。本研究結(jié)果還顯示，治療期間兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明利妥昔單抗聯(lián)合GDP方案未明顯增加復(fù)發(fā)難治性NHL的不良反應(yīng)。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合GDP方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL效果顯著，可有效抑制患者腫瘤細(xì)胞增殖，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。