慢加急性肝衰竭長期預(yù)后轉(zhuǎn)歸的等級分析： 同病不同結(jié)局

董金玲，陳 煜

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心四科， 北京 100069；

2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點實驗室， 北京 100069

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在各種急性誘發(fā)因素作用下，在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償，伴隨著器官功能衰竭和短期高死亡率為特點的復(fù)雜臨床綜合征[1]。ACLF是我國最常見的肝衰竭類型，短中期病死率為50 %～90%[2]。其中HBV相關(guān)ACLF，占肝衰竭發(fā)生率的70%以上，病死率高達(dá)50%～60%[3]。臨床上引起 ACLF的常見急性事件包括細(xì)菌或病毒感染、短期大量飲酒以及手術(shù)，也有近40%的患者無明顯誘因[4]。目前ACLF治療措施包括處理ACLF的急性損傷因素，針對病因治療，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)及再生，積極防治并發(fā)癥，必要時輔以人工肝或行肝移植術(shù)。臨床醫(yī)生應(yīng)盡早準(zhǔn)確評估患者預(yù)后，從而優(yōu)化治療方案，達(dá)到降低病死率的目的。臨床觀察到ACLF患者≥24周預(yù)后轉(zhuǎn)歸常有如下情況[5]：(1)部分ACLF患者4周內(nèi)快速痊愈或快速死亡；部分ACLF患者12周內(nèi)逐漸恢復(fù)；部分ACLF患者病情僵持相當(dāng)長的一段時間(12～24周)后逐漸恢復(fù)；部分ACLF患者病情逐漸惡化死亡；部分ACLF患者經(jīng)肝移植存活或死亡。(2) ACLF患者疾病恢復(fù)后表現(xiàn)為慢性肝炎、可逆轉(zhuǎn)的肝硬化、代償性肝硬化或失代償性肝硬化。 ACLF病程有長有短，疾病具有潛在可逆性，主要死因為感染和器官衰竭，患者轉(zhuǎn)歸結(jié)局多樣化，本文就ACLF患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸首次進(jìn)行5個等級的描述。

1 ACLF的發(fā)病機(jī)制及疾病“可逆性”

ACLF是各種因素在慢性肝病基礎(chǔ)上，一次或多次急性打擊，造成不同程度的肝細(xì)胞大塊或亞大塊壞死，可伴有細(xì)膽管增生、膽汁淤積，大量炎癥細(xì)胞在肝臟內(nèi)募集和kupffer細(xì)胞過激活，細(xì)胞因子或內(nèi)毒素刺激免疫介導(dǎo)的肝臟病理損傷和全身炎癥反應(yīng)綜合征，出現(xiàn)肝衰竭伴/或不伴多器官衰竭[6]。系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和易感染是 ACLF的典型病理生理學(xué)特點[4]。雖然不同國家區(qū)域ACLF的誘因、病因及發(fā)病機(jī)制不同，對疾病定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后評估體系不同，但部分ACLF的患者病情是具有可逆性的，即部分ACLF患者隨著時間推移，肝損傷表現(xiàn)為逐漸減輕，肝儲備改善，纖維化減輕，門靜脈壓力降低[7]。因此，臨床醫(yī)生需要具備對ACLF疾病更深層次的認(rèn)知及對疾病發(fā)展趨勢的嚴(yán)密把控，盡早判斷患者可能的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，采取恰當(dāng)?shù)膫€體化干預(yù)治療措施，改善患者預(yù)后。

2 ACLF預(yù)后轉(zhuǎn)歸分五個等級

ACLF的預(yù)后轉(zhuǎn)歸取決于肝細(xì)胞壞死的程度與范圍、背景肝病的程度與肝細(xì)胞再生能力及其他一些因素等[3]。肝細(xì)胞壞死的部位和范圍因誘因、病因及肝病背景不同而不同，早期識別和判斷ACLF患者疾病可能的發(fā)展及預(yù)后，采取個體化干預(yù)措施對疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有重大影響。本文按ACLF患者長期(≥24周)預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局分為五個等級，Ⅰ級為理想的結(jié)局：無肝硬化；Ⅱ級為滿意的結(jié)局：代償性肝硬化，表現(xiàn)為可逆轉(zhuǎn)的肝硬化或持續(xù)代償性的肝硬化；Ⅲ級為可接受的結(jié)局：失代償性肝硬化，表現(xiàn)為失代償性肝硬化或慢性肝衰竭；Ⅳ級為移植后存活結(jié)局；Ⅴ級為死亡結(jié)局，分別闡述如下。

2.1 Ⅰ級：理想的結(jié)局 ACLF患者生存≥24周，無肝硬化。 ACLF患者在慢性非肝硬化基礎(chǔ)上，如病毒性慢性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等基礎(chǔ)上發(fā)生急性損傷，肝細(xì)胞損傷主要表現(xiàn)為氣球樣變，肝細(xì)胞水腫，肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性破壞，壞死程度和范圍相對小，在內(nèi)科去除誘因，治療病因，積極控制并發(fā)癥及對癥、支持治療下，患者肝細(xì)胞再生能力較強(qiáng)，肝功能多在4周內(nèi)恢復(fù)正常，ACLF預(yù)后結(jié)局綜合評價為慢性肝炎，無肝硬化表現(xiàn)，ACLF患者轉(zhuǎn)歸為Ⅰ級理想結(jié)局。從系統(tǒng)評分來看，Ⅰ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)AARC評分[7]、COSSH-ACLFs[8]評分為1級。從ACLF新的臨床分型[5,9]來看，Ⅰ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)為B型(快速恢復(fù)型)，患者不需要肝移植，可能不需要進(jìn)行人工肝治療或較少次數(shù)的人工肝治療即可恢復(fù)。疾病恢復(fù)快，呈“V”字型，可表現(xiàn)有短暫輕度的并發(fā)癥，如少量腹水、Ⅰ期肝性腦病或輕度電解質(zhì)紊亂等。患者相對花費少，疾病恢復(fù)較為順利，ACLF救治非常成功。少數(shù)D型(緩慢恢復(fù)型)患者在12周內(nèi)經(jīng)積極加強(qiáng)內(nèi)科、人工肝和營養(yǎng)支持等綜合治療后，疾病緩慢恢復(fù)，亦可達(dá)到Ⅰ級理想結(jié)局。

2.2 Ⅱ級:滿意的結(jié)局 ACLF患者生存≥24周，有代償性肝硬化，表現(xiàn)為可逆轉(zhuǎn)的肝硬化或持續(xù)代償性的肝硬化。 ACLF患者多數(shù)在慢性非肝硬化基礎(chǔ)上，少數(shù)在代償期肝硬化基礎(chǔ)上，發(fā)生急性打擊，肝細(xì)胞腫脹，點狀、灶狀壞死，如橋接壞死和/或中央型融合性壞死，經(jīng)內(nèi)科綜合治療，患者肝細(xì)胞再生能力較強(qiáng)，患者獲得康復(fù)，表現(xiàn)為肝功能較長時間逐漸恢復(fù)(4～12周)，ACLF預(yù)后綜合評價為代償性肝硬化，表現(xiàn)為可逆性肝硬化或持續(xù)性代償性肝硬化，ACLF患者轉(zhuǎn)歸為Ⅱ級滿意結(jié)局。此級部分患者伴隨疾病修復(fù)，肝硬化表現(xiàn)可逐漸消失，轉(zhuǎn)為慢性肝炎，為Ⅱ級+，或者為代償性肝硬化表現(xiàn)為Ⅱ級-。從系統(tǒng)評分來看，Ⅱ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)AARC評分[7]、COSSH-ACLFs[8]評分為1級。從ACLF新的臨床分型[5,9]來看，Ⅱ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)為D型(緩慢恢復(fù)型)，需加強(qiáng)內(nèi)科、人工肝和營養(yǎng)支持治療，促進(jìn)肝臟再生，避免急于行肝移植，患者人工肝療效好，但治療頻次不等，部分需要較多次治療，ACLF救治成功。Ⅱ級患者在炎癥逐漸停止，再生修復(fù)中要格外重視處理纖維化修復(fù)，即積極抗纖維化治療，盡可能促使ACLF患者發(fā)生肝硬化逆轉(zhuǎn)，即由Ⅱ級- 轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚣?，盡力避免由Ⅱ級發(fā)展成為Ⅲ級失代償性肝硬化。

2.3 Ⅲ級:可接受的結(jié)局 ACLF患者生存≥24周，有失代償性肝硬化，表現(xiàn)為失代償性肝硬化或慢性肝衰竭。ACLF患者多數(shù)是在慢性肝炎或肝硬化代償期基礎(chǔ)上，即背景肝病的程度尚可，為非失代償性肝硬化，在各種誘因及病因的作用下發(fā)生急性損傷，肝細(xì)胞壞死程度和范圍相對較大，可有膽汁淤積、炎細(xì)胞浸潤等，出現(xiàn)全小葉壞死或片狀融合性壞死，表現(xiàn)為細(xì)膽管增生、肝細(xì)胞再生及一定程度的纖維化修復(fù)，經(jīng)過較長時間(部分歷經(jīng)4～12周，甚至>12周)患者肝功能逐漸恢復(fù)，綜合評價為失代償性肝硬化或發(fā)展為慢性肝衰竭，Ⅲ級為可接受的結(jié)局。從系統(tǒng)評分來看，Ⅲ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)CLIF-SOFA評分[10]、COSSH-ACLFs評分[8]為2級，少數(shù)為3級。從新的臨床分型[5,9]來看，Ⅲ級轉(zhuǎn)歸患者多為D型(緩慢恢復(fù)型)和E型(緩慢持續(xù)型)。 D型患者經(jīng)4～12周的內(nèi)科、人工肝和營養(yǎng)支持等保守治療肝功能逐漸恢復(fù)。E型患者肝臟恢復(fù)時間往往大于12周或更長，接受人工肝治療有可能會加快病情恢復(fù)，但效果不肯定。Ⅲ級患者歷經(jīng)較長時間內(nèi)科及人工肝綜合治療后疾病緩慢恢復(fù)，易并發(fā)感染及多臟器損傷，常伴有肝硬化失代償性并發(fā)癥，如腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂等?；颊呋ㄙM相對于肝移植少，為可接受的結(jié)局。Ⅲ級患者應(yīng)在積極治療病因及并發(fā)癥的同時加強(qiáng)抗纖維化及營養(yǎng)支持治療，力爭患者由Ⅲ級轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚣壌鷥斝愿斡不?，而不是發(fā)展為慢性肝衰竭。

2.4 Ⅳ級:移植后存活結(jié)局 ACLF患者肝移植后生存≥24周?；颊呖稍谌魏温愿尾』A(chǔ)上發(fā)生急性打擊，背景肝病的程度可輕可重，造成的壞死程度和范圍非常大，出現(xiàn)大塊壞死，肝細(xì)胞壞死范圍和速度超過肝細(xì)胞再生速度，這種過度的細(xì)胞壞死同時激發(fā)了顯著的體內(nèi)免疫反應(yīng)，可表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞浸潤及免疫介導(dǎo)病理損傷，內(nèi)科治療評估療效差，難以挽救患者生命，應(yīng)盡早行肝移植，否則病死率極高，為Ⅳ級移植后存活結(jié)局。從系統(tǒng)評分來看，Ⅳ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)CLIF-SOFA評分[10-11]、AARC評分[7]、COSSH-ACLFs評分[8]為2～3級，MELD評分大于25分進(jìn)入緊急肝移植行列。從新的臨床分型[5,9]來看，Ⅳ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)為A型(快速進(jìn)展型)和C型(緩慢進(jìn)展型)，部分為E型(緩慢持續(xù)型)。A型患者病情進(jìn)展快，疾病進(jìn)展可呈“斷崖式”下跌，應(yīng)緊急或優(yōu)先考慮肝移植，人工肝治療的效果可能較差或者沒有人工肝干預(yù)的時機(jī)。C型患者肝細(xì)胞再生能力較差，疾病緩慢進(jìn)展，可進(jìn)入肝移植隊列，等待或擇期肝移植，人工肝療效可能不理想，建議可多頻次人工肝治療，幫助其成功過渡到肝移植階段。E型患者疾病遷延不愈大于12周，人工肝治療有可能會加快病情恢復(fù)，但效果不肯定，部分患者接受肝移植存活。ACLF患者內(nèi)科及人工肝保守治療效果差，花費高，必須行肝移植方可挽救其生命。

2.5 Ⅴ級:死亡結(jié)局 ACLF患者可在任何慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生急性打擊，背景肝病的程度可輕可重，除Ⅳ級程度的肝細(xì)胞壞死和炎癥外，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征和免疫功能障礙，導(dǎo)致患者容易繼發(fā)嚴(yán)重感染，組織學(xué)多數(shù)可見膿毒/敗血癥表現(xiàn)。ACLF經(jīng)內(nèi)科積極綜合治療或行肝移植術(shù)，患者病情持續(xù)惡化，病程中常伴肝外器官衰竭，出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，繼發(fā)嚴(yán)重感染，或發(fā)生移植術(shù)后免疫排斥等多臟器功能衰竭，最終死亡，預(yù)后轉(zhuǎn)歸為Ⅴ級死亡結(jié)局。從系統(tǒng)評分來看，Ⅴ級轉(zhuǎn)歸患者多數(shù)CLIF-SOFA評分[10]、AARC評分[7]、COSSH-ACLFs評分[8]為3級，MELD評分多≥30分(3個月病死率≥83%)。從新的臨床分型[5,9]來看，Ⅴ級轉(zhuǎn)歸患者多為A型(快速進(jìn)展型)和C型(緩慢進(jìn)展型)，部分為E型(緩慢持續(xù)型)及肝移植后死亡者。A型患者病情快速進(jìn)展，短時間內(nèi)未見內(nèi)科或人工肝療效，或在等待肝源期間，病情急劇惡化而死亡。C型患者在等待/擇期肝移植及較多頻次人工肝治療過程中，疾病緩慢進(jìn)展出現(xiàn)多種并發(fā)癥或繼發(fā)嚴(yán)重感染而死亡。部分E型患者疾病遷延不愈，多在肝硬化失代償基礎(chǔ)上，疾病反復(fù)起伏不定，在某些加重因素作用下而死亡。部分肝移植后患者出現(xiàn)繼發(fā)嚴(yán)重感染、多臟器衰竭或移植后免疫排斥等并發(fā)癥而死亡。

3 小結(jié)

總之，ACLF的臨床治療尚無特異有效的治療手段，強(qiáng)調(diào)綜合治療，包括內(nèi)科基礎(chǔ)治療、人工肝支持治療和肝移植治療三方面。深入了解ACLF患者可能的預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局，在臨床管理路徑中分析、評價患者可能的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，選擇個體化干預(yù)措施，將高病死率與低病死率患者區(qū)分開，將必需肝移植與非肝移植治療區(qū)分開，從而更高效合理利用醫(yī)療資源，達(dá)到挽救患者生命的目的。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：董金玲負(fù)責(zé)資料分析，撰寫文章，修改論文；陳煜負(fù)責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫并最后定稿。