膽道腫瘤患者的營養(yǎng)治療共識

中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會， 中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會

1 背景

1.1 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病情況 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管、左肝管、右肝管、肝總管和膽總管的惡性腫瘤的總稱，包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝外膽管細(xì)胞癌、膽囊癌及壺腹癌。其中，肝外膽管細(xì)胞癌亦稱膽管癌。

膽道系統(tǒng)惡性腫瘤在世界范圍內(nèi)雖然不常見，但其發(fā)病率逐年上升，且惡性程度較高。目前，膽管癌的發(fā)病率居全球消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第6位、肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位，占全部消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%[1]。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤80%以上為腺癌，80%～95%為膽囊癌，發(fā)病高峰年齡為70歲[2-3]。膽道系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率在地理和種族上有很大的差異：在東南亞和美洲人中發(fā)病率非常高，而美國及其他國家發(fā)病率相當(dāng)?shù)?。我國膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，據(jù)中國國家癌癥中心2014年報道，我國膽囊癌發(fā)病率為3.82/10萬，死亡率為2.86/10萬[4]。

膽道系統(tǒng)腫瘤起病隱匿，缺乏特異性的癥狀和有效的早期診斷手段，僅有25%的患者有機(jī)會接受手術(shù)切除?；颊叽蠖嘁蛏细固弁础⒂疑细鼓[塊和黃疸而就診，而當(dāng)此三聯(lián)征出現(xiàn)時疾病多屬晚期，常常合并梗阻性黃疸、肝功能衰竭和膽系感染，體力狀態(tài)和生活質(zhì)量均較差。無論能否接受手術(shù)切除，膽管癌患者的預(yù)后均很差，總體5年生存率僅5%～10%，且30年來無顯著提高[5]。因此，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的姑息和支持治療尤為重要，其主要目的是盡可能地提高生活質(zhì)量、延長生存時間。

1.2 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤與營養(yǎng)不良 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤因?yàn)榘l(fā)病率較低且腫瘤類型較多，未見大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查報道其營養(yǎng)不良的發(fā)生率，僅有少量病例研究。一項(xiàng)病例對照研究對比了153例膽囊癌與153例膽囊結(jié)石患者的營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)膽囊癌對患者營養(yǎng)狀態(tài)的影響較膽囊結(jié)石更大，伴隨厭食和體質(zhì)量丟失的患者更多，其BMI、血清白蛋白及血紅蛋白水平均低于膽囊結(jié)石患者[6]。肝門部膽管癌是膽管癌中最常見的一種類型，手術(shù)難度較大，并發(fā)癥發(fā)生率較高。郭劍等[7]分析了53例肝門部膽管癌患者資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前發(fā)生營養(yǎng)不良的比例高達(dá)52.4%。Miyata等[8]評估了71例接受肝切除術(shù)的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)術(shù)前營養(yǎng)不良發(fā)生率為43%，術(shù)前控制營養(yǎng)狀態(tài)(controlling nutritionalstatus, CONUT)評分高是總生存預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，但未發(fā)現(xiàn)其與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。

膽道系統(tǒng)承擔(dān)膽汁收集、濃縮并輸送到腸道的重要功能，也是機(jī)體輸送膽汁的唯一通路，膽道某部位一旦發(fā)生腫瘤，可導(dǎo)致膽汁引流不暢和梗阻性黃疸。此時機(jī)體的營養(yǎng)代謝狀態(tài)主要受到以下幾個方面影響，(1)攝入減少：腸道內(nèi)膽汁缺乏抑制食欲和減慢胃排空，梗阻性黃疸還會導(dǎo)致肝功能異常，從而引起腹脹、食欲下降和進(jìn)食減少；(2)吸收障礙：膽汁在脂類的吸收中起重要作用，腸道內(nèi)膽汁缺乏影響脂類吸收，導(dǎo)致必需脂肪酸缺乏；(3)代謝異常：膽道腫瘤還可通過各種機(jī)制引起糖類、氨基酸和脂肪代謝的異常。同時，包括外科手術(shù)、梗阻性黃疸的引流、放療和化療等在內(nèi)的抗腫瘤綜合治療手段也會對患者的營養(yǎng)狀態(tài)產(chǎn)生不良影響。

2 證據(jù)

2.1 適應(yīng)證

2.1.1 圍術(shù)期營養(yǎng)治療的適應(yīng)證 膽道惡性腫瘤患者往往術(shù)前即存在營養(yǎng)風(fēng)險或有營養(yǎng)不良，且手術(shù)難度大、范圍廣、時間長，合并感染多見。術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)不佳(PG-SGA ≥4分)的肝門部膽管癌患者，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于營養(yǎng)良好的患者，術(shù)前給予營養(yǎng)治療，可降低并發(fā)癥的發(fā)生[7,9]。因此，合并以下狀況的圍術(shù)期患者需要進(jìn)行營養(yǎng)治療[10-12]：(1)接受復(fù)雜膽道手術(shù)并存在營養(yǎng)風(fēng)險(NRS 2002評分≥3分)；(2)反復(fù)膽道感染接受再次手術(shù)；(3)術(shù)前存在營養(yǎng)不良(6個月內(nèi)體質(zhì)量丟失10%以上；BMI<18.5 kg/m2；血清白蛋白<3 g/dl)；(4)術(shù)后短期內(nèi)不能經(jīng)口進(jìn)食；(5)術(shù)后存在吻合口瘺、胃腸功能障礙、嚴(yán)重感染。

2.1.2 放化療患者的營養(yǎng)治療適應(yīng)證 放化療患者的營養(yǎng)治療適應(yīng)證：(1)接受放化療、無法進(jìn)食、攝入減少；(2)存在營養(yǎng)不良或預(yù)期長時間不能消化或吸收營養(yǎng)物質(zhì)[13]。

2.1.3 終末期患者的營養(yǎng)治療適應(yīng)證 此階段保持患者營養(yǎng)狀態(tài)不再重要，應(yīng)結(jié)合倫理、人文、家屬意愿等層面內(nèi)容，在充分尊重患者權(quán)利、兼顧合理使用醫(yī)療資源的條件下，以舒適為前提，決定營養(yǎng)治療方案。

2.2 評估及診斷工具 ADA、中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會均推薦NRS 2002用于營養(yǎng)風(fēng)險篩查，PG-SGA 用于惡性腫瘤的營養(yǎng)評估。營養(yǎng)不良是腫瘤患者并發(fā)癥增加和病死率升高的危險因素，因此，對肝門部膽管癌患者進(jìn)行營養(yǎng)評估、對營養(yǎng)不良患者進(jìn)行營養(yǎng)治療已成為完善術(shù)前準(zhǔn)備的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[9，14]。

2.3 能量需求 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤患者的能量需求可參照其他消化系統(tǒng)腫瘤。建議圍術(shù)期患者的每日總能量消耗(total daily energy expenditure,TDEE)為臥床患者30 kcal/(kg·d)，非臥床患者35 kcal/(kg·d)；如果攝入量少于目標(biāo)需要量的60%，則需要腸內(nèi)營養(yǎng)和/或腸外營養(yǎng)。總能量的50%～70%來源于糖類，30%～50%由脂類提供；蛋白質(zhì)需要量從術(shù)前1.0～1.2 g/(kg·d) (0.15～0.2 g氮)增加到術(shù)后1.2～1.8 g/(kg·d)(0.2～0.3 g氮)；糖類通常需要攝入3～4 g/(kg·d)來滿足需求，以不低于2 g/(kg·d)，總量不少于100 g 為宜；脂類為1.5～2.0 g/(kg·d)，但不超過2 g/(kg·d)；同時確保每日攝入適量的礦物質(zhì)和維生素。如果采用全腸外營養(yǎng)，臥床患者能量供給應(yīng)下調(diào)為25 kcal/(kg·d)，非臥床患者下調(diào)為30 kcal/(kg·d)[10]。

2.4 營養(yǎng)治療途徑 營養(yǎng)治療途徑包括經(jīng)靜脈和經(jīng)腸(經(jīng)口、管飼)途徑。膽道惡性腫瘤營養(yǎng)治療途徑的選擇原則與其他惡性腫瘤基本一致，但也有其特點(diǎn)[11]。

(1)膽道手術(shù)多限于上消化道，空腸以下腸管受影響較小。因此，對于需要進(jìn)行術(shù)后營養(yǎng)治療的患者，建議在術(shù)中加做經(jīng)T形管空腸置管或空腸造口，術(shù)后早期在腸道功能恢復(fù)后即可開始腸內(nèi)營養(yǎng)[12]。

(2)對于術(shù)前存在營養(yǎng)不良，特別是合并中度以上梗阻性黃疸(總膽紅素>171 μmol/L)的患者，建議經(jīng)口或經(jīng)鼻空腸置管或者經(jīng)T形管空腸置管途徑腸內(nèi)營養(yǎng)。

(3)對于肝功能儲備較差、行較大范圍肝切除或嚴(yán)重梗阻性黃疸的患者，應(yīng)積極行膽道內(nèi)支架引流或行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percuteneous transhepatic cholangio drainage，PTCD)進(jìn)行膽道減壓，盡快改善肝功能，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)代謝吸收。

(4)PTCD是臨床廣泛應(yīng)用的治療惡性膽道梗阻的方法。PTCD后膽汁大量丟失，嚴(yán)重影響患者的消化功能和體液平衡，如何進(jìn)行膽汁再利用、恢復(fù)膽汁的腸肝循環(huán)、再聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)以改善患者的營養(yǎng)狀況備受關(guān)注。多項(xiàng)隨機(jī)病例對照研究或回顧性分析顯示，惡性梗阻性黃疸患者行PTCD術(shù)后，接受膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)較未行膽汁回輸者胃腸功能明顯改善，包括腹瀉減輕、胃排空延遲的發(fā)生率降低、腸內(nèi)營養(yǎng)耐受性提高等；營養(yǎng)狀況(BMI、肱三頭肌皮褶厚度、上臂圍)、生化指標(biāo)(血清前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白)好轉(zhuǎn)，且機(jī)體炎性細(xì)胞因子水平更低，住院時間和中心靜脈導(dǎo)管拔管時間縮短[15-16]。在膽汁回輸?shù)耐緩竭x擇方面，經(jīng)鼻空腸管、空腸造瘺管或直接口服對改善患者營養(yǎng)狀態(tài)或降低并發(fā)癥無差異，但直接口服常常合并較為嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，不推薦常規(guī)使用。

2.5 制劑與配方 肝門部膽管癌患者術(shù)后早期進(jìn)食能夠有效減少感染、腹脹和尿潴留等并發(fā)癥的發(fā)生，加快患者術(shù)后康復(fù)[17]。有隊(duì)列研究顯示，膽道惡性腫瘤患者術(shù)后早期接受營養(yǎng)治療和飲食指導(dǎo)可以提高胃腸功能，改善營養(yǎng)狀態(tài)，減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，縮短切口愈合時間、縮短住院天數(shù)，降低術(shù)后病死率[18-19]。早期進(jìn)食還可改善血漿前白蛋白、白蛋白水平，是可行的飲食管理策略。除了飲食指導(dǎo)外，術(shù)后早期(術(shù)后2 h)開始腸內(nèi)營養(yǎng)的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤患者，腸道功能恢復(fù)早、膽瘺發(fā)生率低、術(shù)后體溫恢復(fù)快，住院費(fèi)用低。

圍術(shù)期補(bǔ)充腸道益生菌可有效降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并縮短住院時間。一項(xiàng)針對54例因膽道癌接受肝切除患者的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，接受腸內(nèi)營養(yǎng)和益生菌組感染性并發(fā)癥的發(fā)生率為19%，明顯低于只接受腸內(nèi)營養(yǎng)組患者的52%[20]。另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，益生菌組術(shù)后感染發(fā)生率(26.1%)顯著低于安慰劑組(69.6%)，益生菌組抗生素治療時間平均縮短6 d，且益生菌組無死亡，而對照組6例死亡[21]。

在無腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證的情況下，術(shù)后使用全腸外營養(yǎng)會增加死亡率、腹腔感染率和胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率，并延長住院時間。因此，肝門區(qū)腫瘤術(shù)后無腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證的患者不常規(guī)應(yīng)用腸外營養(yǎng)。但禁食的患者在其空腹不能腸內(nèi)營養(yǎng)期間，腸外營養(yǎng)則是被推薦的。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，膽道系統(tǒng)腫瘤患者在空腹期給予全腸外營養(yǎng)(1000 ml/d，700 kcal)，有利于保持體質(zhì)量和改善人體成分。對需要行胰十二指腸切除術(shù)的患者，術(shù)前連續(xù)給予5 d免疫增強(qiáng)配方腸內(nèi)營養(yǎng)(750 ml/d)，可有效降低切口感染的發(fā)生率及減少術(shù)后膿毒血癥的發(fā)生[22]。

膽道系統(tǒng)惡性腫瘤患者術(shù)后常規(guī)補(bǔ)充谷胺酰胺(glutamine，Gln)的臨床獲益并不明確。Gln是合成蛋白質(zhì)和肌肉的重要氨基酸，同時又有保護(hù)腸道黏膜和調(diào)節(jié)免疫的功能，在疾病、營養(yǎng)狀態(tài)不佳時，機(jī)體需求量增加。但一項(xiàng)前瞻隨機(jī)對照雙盲研究顯示，在接受胰十二指腸切除術(shù)的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，與對照組相比，術(shù)后補(bǔ)充Gln 0.2 g/(kg·d)的患者在住院時間、營養(yǎng)狀態(tài)、生化指標(biāo)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率方面并沒有顯著差異[23]。因此，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤外科手術(shù)后，將Gln作為常規(guī)的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，其臨床獲益并不明確。

2.6 實(shí)施 遵循中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)治療專業(yè)委員會提出的五階梯治療模式[24]。

3 推薦意見

3.1 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤圍術(shù)期患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行營養(yǎng)評估，推薦使用PG-SGA。(A)

3.2 術(shù)前存在營養(yǎng)不良的患者積極給予術(shù)前營養(yǎng)治療，可有效減少并發(fā)癥，降低術(shù)后膽道系統(tǒng)感染率。(A)

3.3 在情況允許的情況下，術(shù)后盡早開始經(jīng)口進(jìn)食，并給予適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)治療。(B)

3.4 無禁忌證患者應(yīng)給予腸內(nèi)營養(yǎng)，不能使用腸內(nèi)營養(yǎng)及腸內(nèi)營養(yǎng)不能滿足目標(biāo)能量60%時，應(yīng)啟動腸外營養(yǎng)。(A)

3.5 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤手術(shù)后常規(guī)補(bǔ)充Gln的臨床獲益并不明確(A)，而補(bǔ)充益生菌可有效降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。(B)

3.6 惡性梗阻性黃疸患者PTCD后，膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可明顯改善營養(yǎng)狀態(tài)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。(B)

執(zhí)筆人

李薇(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心)

共識專家組成員(以姓氏筆畫為序)

于世英(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)

石漢平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院)

叢明華(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)

莊則豪(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

劉凌翔(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

江華(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

許紅霞(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院)

李鐸(青島大學(xué)營養(yǎng)與健康研究院)

李濤(四川省腫瘤醫(yī)院)

李薇(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

張小田(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)

陳偉(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)

陶曄璇(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突