MLKL在酒精性肝病與非酒精性脂肪性肝病中的活化和潛在作用及其機制研究

【據(jù)JournalofHepatology2020年9月報道】題：MLKL在酒精性肝病與非酒精性脂肪性肝病中的活化和潛在作用及其機制研究(作者Wu X等)

酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的兩大主要原因，且二者具有相似的病理特征。肝細胞程序性死亡包括細胞凋亡、壞死、焦亡及鐵死亡。其中，壞死是由RIP3介導的MLKL磷酸化，形成聚合物轉移至細胞膜上從而破壞細胞膜完整性。越來越多的研究集中于RIP3-MLKL在ALD及NAFLD中的潛在作用。雖然已有研究證實RIP3在不同小鼠肝病模型中的不同作用，但RIP3的下游分子MLKL在肝病中的作用仍未知。

近期，美國克利夫蘭醫(yī)學診所免疫系及東北俄亥俄酒精研究中心課題組發(fā)現(xiàn)，MLKL敲除能保護小鼠由高脂、高糖及高膽固醇(FFC)飲食導致的肝損傷。而且，RIP3非依賴性機制參與FFC飲食導致的MLKL活化及聚合至細胞膜，這一點與RIP3缺失不能預防高脂飲食導致的肝損傷作用保持一致。進一步研究表明，RIP3非依賴性MLKL在FFC飲食導致的肝損傷作用與損傷的自噬流相關。

然而，雖然MLKL敲除能夠預防酒精導致的部分炎癥的發(fā)生，但并不能阻止酒精導致的肝損傷及脂肪變性。相較于健康對照組，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及酒精性肝炎(AH)患者中活化的MLKL更高，且NASH中比AH中更高。此外，NASH患者pMLKL陽性細胞中pMLKL廣泛表達于細胞質，AH樣本中pMLKL呈點狀染色。

綜上所述，MLKL在ALD及NAFLD中表達及作用均不同。這些研究為不同病因導致的肝損傷和炎癥的潛在機制研究以及臨床干預提供了堅實的基礎。

摘譯自WU X, POULSEN KL, SANZ-GARCIA C, et al. MLKL-dependent signaling regulates autophagic flux in a murine model of non-alcohol-associated fatty liver and steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2020, 73(3): 616-627. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.023.