先天性食管閉鎖患者手術(shù)后遠(yuǎn)期健康相關(guān)生活質(zhì)量及評估方法的研究進(jìn)展

馮 眾 綜述 沈 淳 審校

先天性食管閉鎖（esophageal atresia，EA）與食管氣管瘺是新生兒期常見的食管發(fā)育畸形。可能同時伴有VACTERL綜合征，包括脊柱缺陷（vertebral defects）、肛門閉鎖（anal atresia）、心臟畸形（cardiacmalformations）、氣管食管瘺和（或）食管閉鎖（tracheoesophageal fistula/esophageal atresia）、腎臟異常（renal anomalies）和肢體異常（limbanomalies）。隨著新生兒危重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)及外科手術(shù)技術(shù)的不斷提高，EA患者手術(shù)后總體存活率可達(dá)90%［1，2］。目前，EA患者手術(shù)后遠(yuǎn)期健康相關(guān)生活質(zhì)量問題是臨床關(guān)注的焦點。健康相關(guān)生活質(zhì)量（health related quality of life，HRQoL）是指在疾病本身以及醫(yī)療干預(yù)的影響下，患者對日常生活、身體、心理和社會功能的主觀體驗［3］。EA患者手術(shù)后遠(yuǎn)期健康相關(guān)生活質(zhì)量與手術(shù)后并發(fā)癥、食管相關(guān)異常、呼吸系統(tǒng)疾病以及社會心理因素相關(guān)。目前雖有一定數(shù)量的文獻(xiàn)報道了EA患者手術(shù)后遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，但總體不多，且采用的HRQoL評估量表尚不統(tǒng)一，包括普適性量表、并發(fā)癥相關(guān)特異性量表和疾病特異性量表。本文對EA患者手術(shù)后遠(yuǎn)期健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響因素以及臨床評估方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、EA患者手術(shù)后遠(yuǎn)期健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響因素

（一）食管相關(guān)異常

食管相關(guān)異常主要包括食管動力障礙、胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）和嗜酸性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）。

1.食管動力障礙：可見于所有EA患者，被認(rèn)為是EA患者手術(shù)后長期罹患消化與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵病理生理催化劑；它可導(dǎo)致食團(tuán)的運輸與清除減慢，加重胃食管反流；也可導(dǎo)致較高的異物吸入和肺部并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險［4］。21%～84%的EA患者在手術(shù)治療后出現(xiàn)長期不同程度吞咽困難，被認(rèn)為與食管動力障礙有關(guān)；輕者表現(xiàn)為飲食習(xí)慣發(fā)生改變，如慢食、避免進(jìn)食硬食、隨餐飲水等，重者可出現(xiàn)厭食和營養(yǎng)不良，二者均影響患者正常生長發(fā)育［5］。

2.胃食管反流：是EA手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率20%～63%。嬰幼兒表現(xiàn)為易怒、長時間哭鬧、發(fā)育不良；年齡6歲以上患者可出現(xiàn)典型的反流、燒心等癥狀［6］。GER可導(dǎo)致食管壁損傷、蠕動障礙進(jìn)一步惡化，引起慢性炎癥、胃腸化生和Barrett食管，甚至食管腺癌的發(fā)生［7］。部分患者因嚴(yán)重GER而行胃底折疊術(shù)，但因食管流出道阻力增加，可能進(jìn)一步加劇食管動力異常和喂養(yǎng)困難；且有研究表明胃底折疊術(shù)與Barrett食管相關(guān)，因此目前該手術(shù)的指征更為保守［8］。

3.嗜酸性食管炎：是一種由免疫介導(dǎo)的食管慢性疾病，EA手術(shù)后EOE的發(fā)病率達(dá)17%，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故常出現(xiàn)誤診或延遲診斷。對于存在難治性GER、吞咽困難、復(fù)發(fā)性狹窄的患者應(yīng)考慮EOE的可能［9］。

（二）食管癌

EA患者食管癌的患病率顯著高于一般人群。一項前瞻性研究對151例EA手術(shù)后患者進(jìn)行了內(nèi)鏡組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示，EA患者Barrett食管的患病率為6.6%，為普通人群的4倍；食管癌的患病率為0.7%，為普通人群的108倍，其中以鱗狀細(xì)胞癌多見［10］。早期診斷食管癌至關(guān)重要，未來需進(jìn)行大規(guī)模的青少年與成年患者的長期隨訪研究，并制定食管癌篩查策略。

（三）呼吸系統(tǒng)疾病

呼吸系統(tǒng)疾病主要包括氣管軟化、呼吸道感染、支氣管炎和肺通氣障礙。其發(fā)病機(jī)制主要是由于EA患者存在先天性肺芽發(fā)育異常、黏液纖毛清除功能障礙、手術(shù)致神經(jīng)損傷和氣道屏障結(jié)構(gòu)的破壞。有研究顯示，不同年齡組EA患者中均有近半數(shù)人因呼吸道問題而需住院治療；在住院患者中，有58%的患者因呼吸系統(tǒng)問題而多次住院，11%的患者因呼吸系統(tǒng)問題住院5次以上［12］。Porcaro F等［13］對EA患者的肺功能進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示超過一半的患者存在阻塞性或限制性通氣障礙，以限制性通氣障礙多見，這可能會對患者的社會生活、職業(yè)選擇，甚至終身預(yù)后產(chǎn)生重要影響。

（四）社會心理因素

EA兒童早期反復(fù)入院或手術(shù)可能對青少年的情緒和行為調(diào)整產(chǎn)生長期影響［14］。一些基于父母代為作答的研究顯示，EA患者較健康同齡兒童有更多學(xué)習(xí)、情感和行為方面問題［15，16］。出現(xiàn)體格方面癥狀的EA兒童感到更抑郁，一般自我價值感得分較低，并且對于自己身體外表的感知更為消極［17］。然而，一些相關(guān)隨訪研究得到的結(jié)論與之矛盾，認(rèn)為EA患者具有良好的社會適應(yīng)性和積極的心態(tài)［18］。因此，EA患者手術(shù)后的社會心理問題還有待未來進(jìn)一步研究。

二、EA患者手術(shù)后健康相關(guān)生活質(zhì)量的評估

（一）簡明健康狀況調(diào)查量表（Short-Form Health Survey Scale，SF-36）

SF-36是美國健康研究所研制的一個評估健康相關(guān)生活質(zhì)量的普適性量表。它包括36個條目，分為生理功能、社會功能、軀體職能、軀體疼痛、心理衛(wèi)生、情感職能、活力及總體健康8個維度。按照各條目權(quán)重計算各維度的粗分，再將粗分轉(zhuǎn)換為0～100的標(biāo)準(zhǔn)分。分?jǐn)?shù)越高，表明該維度的功能狀況越好［19］。該量表適用于年齡≥14歲的人群，因評估全面而適用于健康人群和多種疾?。?0］。對于食管閉鎖而言，該量表主要用于評估患者成年后的生活質(zhì)量。目前以該量表測得的EA患者的活力維度和生理功能維度評分較低，但情感功能及總分與健康同齡兒童相比無明顯差異［21，22］。SF-36的不足是內(nèi)容缺乏側(cè)重點，針對性較低，如在吞咽、咀嚼及語言功能方面缺乏對應(yīng)體現(xiàn)。

（二）兒童生活質(zhì)量普適核心量表（Pediatric Quality of Life Inventory 4.0，PedsQL 4.0）

PedsQL 4.0普適核心量表是為正常兒童和慢性疾病兒童研制的生活質(zhì)量評估量表，包含23個條目，分為身體功能、情感功能、社會功能和學(xué)校表現(xiàn)四個維度，采用Likert 5級評分法，總分轉(zhuǎn)化為100分，得分越高，代表生活質(zhì)量越高［23］。與其他普適性量表相比它具有以下獨特優(yōu)勢：①普適性較強(qiáng)，在一般的兒科疾病中有良好的可信度和準(zhǔn)確性；②適用于2～18歲患病兒童或青少年，與EA手術(shù)后研究對象的年齡較為契合［24］；③目前該量表的中文版本已被應(yīng)用于白血病、風(fēng)濕免疫病、癲癇等的HRQoL研究，且被證實具有良好的評估效果［25］。Legrand等［26］用該量表測得EA患者的總體HRQoL，結(jié)果顯示較健康兒童降低，其身體和情感功能維度均受到影響，社會和學(xué)校功能亦有下降，呼吸困難和吞咽困難的兒童情緒功能受損；合并畸形尤其是合并心臟疾病的患者，其學(xué)校表現(xiàn)評分較低。Peetsold等［27］的研究與上述研究具有一致性，且提出身體功能主要取決于出現(xiàn)食管反流癥狀的頻率和特征。但是目前中文版本的PedsQL 4.0尚未用于我國EA術(shù)后HRQoL的研究，且該量表也不具有疾病特異性。

三、EA患者手術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)生活質(zhì)量的特異性評估

（一）胃腸道生活質(zhì)量指數(shù)（Gastrointestinal Quality of Life Index，GIQLI）

GIQLI是由Eypasch等［28］發(fā)明的一種評估消化系統(tǒng)疾病患者長期生活質(zhì)量的有效工具，目前已被應(yīng)用于多種疾病。它包含36個條目，涉及胃腸道疾病相關(guān)癥狀、身體狀況、情感狀況和社會心理功能四個維度，采用Likert 5級評分法，總分144分；分值越高，生活質(zhì)量越好。該量表主要為成年人設(shè)計，但亦有少量文獻(xiàn)報道其用于兒童。其優(yōu)勢在于關(guān)注到了食欲、吞咽困難、燒心、噯氣等消化系統(tǒng)癥狀對于生活質(zhì)量的影響。Ure等［29］研究發(fā)現(xiàn)，行一期吻合的EA患者成年后GIQLI總分與健康人群相比無明顯差異。但Dingemann等［30］的研究顯示，復(fù)雜型EA和一期吻合術(shù)后病程復(fù)雜的患者（包括延遲食管吻合術(shù)、食管置換術(shù)、再次行修復(fù)手術(shù)、吻合口狹窄需要10次以上擴(kuò)張）GIQLI總分較文獻(xiàn)報道的健康人群明顯降低，4個維度中胃腸道癥狀的得分最低（但由于文獻(xiàn)中對照組數(shù)據(jù)不完整，無法對不同的GIQLI維度進(jìn)行統(tǒng)計分析）。這提示我們復(fù)雜手術(shù)史和吻合口并發(fā)癥可能是影響EA患者成年后生活質(zhì)量的重要因素。

該量表近年來亦被用于研究長段型食管閉鎖（long gap esophageal atresia，LGEA）行食管替代術(shù)后的兒童和成年人生活質(zhì)量評估。Youn等［31］采用GIQLI量表和PedsQL 4.0量表隨訪了26例LGEA患者胃管代食管手術(shù)后的生活質(zhì)量，其中20例患者（中位年齡16歲，范圍9～19歲）由自己回答，6例患者（中位年齡6歲，范圍4～8歲）由父母代為作答。結(jié)果顯示，LGEA患者行胃管代食管術(shù)后生活質(zhì)量與普通人群相似，各個年齡組之間比較沒有差異。Hannon等［32］比較了復(fù)雜EA和LGEA患者行胃管代食管術(shù)與接受一期吻合術(shù)成年后的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示總GIQLI和各維度得分比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，這些研究提示胃代食管術(shù)后的EA或LGEA患者具有良好的生活質(zhì)量。

（二）吞咽功能障礙問卷（swallowing dysfunction questionnaire，SDQ）

EA患者手術(shù)后吞咽困難較為常見，但很少有研究評估EA患者成年后的HRQoL以及呼吸、消化系統(tǒng)功能［33］?；诖搜芯勘尘?，Gibreel等［34］針對成年后的EA患者開發(fā)了著重于評價吞咽功能的SQD問卷。該問卷包括“吞咽總分”和“整體吞咽困難評分”兩部分。“吞咽總分”部分含25題，1～20題詢問最近7 d不同硬度食物吞咽困難的程度；21～25題涉及日常吞咽習(xí)慣，如吞咽唾液困難、需要小口喝液體以促進(jìn)吞咽、避免某些食物、避免在公共場所進(jìn)食以及對日?；顒拥挠绊?。這25個問題的選項包括“從不”、“罕見”、“有時”、“經(jīng)?！焙汀翱偸恰保謩e對應(yīng)1至5分，最高得分125分。此外，患者使用視覺模擬量表從0到10對他們的總體吞咽困難程度進(jìn)行評分，得到整體吞咽困難評分，得分越高，代表吞咽功能障礙程度越重。該研究結(jié)果顯示，兩組得分具有正相關(guān)性，平均吞咽總分為（47±20）分，整體吞咽困難平均得分為（3＋2.5）分，只有18%的成年人完全沒有吞咽困難。該量表已通過當(dāng)?shù)匦哦扰c效度檢驗，但尚無其他研究應(yīng)用該量表進(jìn)一步驗證。

（三）呼吸癥狀相關(guān)生活質(zhì)量指數(shù)（Respiratory Symptoms-Related Quality of Life Index，RSRQLI）

雖然EA手術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥較為常見，但目前只有一項研究使用了著重于呼吸系統(tǒng)癥狀的評估量表。Koivusalo等［22］開發(fā)并應(yīng)用了含有15個條目的RSRQLI量表。該量表采用Likert 5級評分法，理論最高得分為60分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越好。該研究對128例24～54歲的EA術(shù)后患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果顯示：與對照組相比，EA患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀的頻率更高，嚴(yán)重程度也更高。然而，兩組平均得分都很高（評分大于45分被認(rèn)為無癥狀），這提示EA患者手術(shù)后嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)癥狀的總體發(fā)病率并不高。

四、EA患者手術(shù)后疾病相關(guān)生活質(zhì)量的特異性評估

EA患者手術(shù)后疾病相關(guān)生活質(zhì)量的特異性評估通常采用食管閉鎖生活質(zhì)量問卷（EA-QoL-Questionnaire），但由于既往研究中使用了不同的通用HRQoL問卷，使其難以得到統(tǒng)一的結(jié)論。為提高對EA患者健康結(jié)局的認(rèn)識，Witt等［35］于2018年開發(fā)并驗證了目前唯一的EA特異性生活質(zhì)量問卷——EA-QoL問卷。該問卷在年齡的基礎(chǔ)上編制了兩份相關(guān)問卷，年齡2～7歲者使用EA-QOL問卷（父母代為作答），包含17個條目，分為飲食、身體健康和治療、社會隔離和壓力三個維度；年齡8～17歲兒童使用EA-QOL問卷（自答和父母代為作答），包含24個條目，分為飲食、社會關(guān)系、身體感知和健康與幸福四個維度。該量表不僅關(guān)注EA患者手術(shù)后的身心健康，而且對術(shù)后喂養(yǎng)困難、呼吸道感染、術(shù)后瘢痕等常見并發(fā)癥的發(fā)生情況均有涉及，具有良好的信度和效度［36］。開發(fā)者的初步研究表明，隨著消化系統(tǒng)癥狀（吞咽食物困難、胃灼熱和嘔吐）數(shù)目的增加，兩個年齡組所有維度的HRQoL評分均有下降；而呼吸系統(tǒng)癥狀（咳嗽、喘息、呼吸道感染、呼吸困難和胸悶）增加，只顯著降低了2～7歲兒童兩個維度的HRQoL評分。與消化系統(tǒng)癥狀相比，呼吸系統(tǒng)癥狀的得分差異較小。在2～7歲EA患者中，消化系統(tǒng)癥狀、呼吸問題以及胃造口可降低生活質(zhì)量；而在8～17歲兒童中，消化系統(tǒng)癥狀、食管擴(kuò)張和未行一期吻合（如行延遲吻合或食管替代技術(shù)）是導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的主要原因［37］。

該問卷研發(fā)后，有兩篇文章報道了利用該問卷進(jìn)行進(jìn)一步的HRQoL評估。其中一項研究認(rèn)為，患者和家長認(rèn)為影響生活質(zhì)量的主要因素是高反應(yīng)性氣道疾病，它限制了社會活動和體育運動，也會對青少年的飲食習(xí)慣產(chǎn)生影響［38］。而另一項研究中，作者比較了胸腔鏡手術(shù)及傳統(tǒng)開放手術(shù)后1年至入學(xué)前的EA患者生活質(zhì)量，這兩組患者均無心臟畸形，出生體重大于2 000 g，結(jié)果提示EA患者在傳統(tǒng)開放手術(shù)后早期生活質(zhì)量較好，但至學(xué)齡期時，兩組生活質(zhì)量比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義［39］。

五、總結(jié)與展望

食管閉鎖手術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥是影響患者手術(shù)后健康相關(guān)生活質(zhì)量的重要因素，但目前我國尚缺乏此類臨床多中心研究。本文對文獻(xiàn)中常用的評估方法及主要特征與應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了梳理與總結(jié)，包括2種普適性量表和4種特異性量表，特異性量表中又包含目前唯一的食管閉鎖疾病特異性量表EA-QoL問卷。普適性量表適用范圍更廣泛，可以用來比較EA患者和其他先天性畸形患者手術(shù)后生活質(zhì)量情況，測量的維度涵蓋生理、心理、社會等方面，更加全面。疾病特異性量表結(jié)合了疾病的特殊癥狀、治療結(jié)果等，較普適性量表更有針對性。

總之，EA患者手術(shù)后相關(guān)生活質(zhì)量評估需要引起充分的重視。在選擇研究工具時，可以采用普適性量表和特異性量表相結(jié)合的方式。對于尚未應(yīng)用于國內(nèi)研究的量表，可在征求研發(fā)者的授權(quán)同意之后按照規(guī)范對量表進(jìn)行翻譯并修訂，亦可以參考標(biāo)準(zhǔn)化量表研發(fā)的方法，結(jié)合我國實際情況，研發(fā)適用于我國EA患者生活質(zhì)量評估的量表。