原發(fā)性肝癌中醫(yī)藥診療原則及方案構(gòu)建

趙文霞， 陳欣菊

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

原發(fā)性肝癌全球年新發(fā)病例84.1萬人，死亡78.2萬人，發(fā)病率與死亡率分別位居惡性腫瘤的第6位和第2位[1]。我國原發(fā)性肝癌患者5年生存率僅為12.1%[2]。原發(fā)性肝癌的治療方案主要是早期外科切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、介入治療、分子靶向治療等，中晚期以全身綜合治療為主[3]。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者確診已為中晚期，只能進行全身綜合治療。肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是中晚期肝癌最常用的方法之一[4-5]，雖然可以延長患者的生存期[6]，但存在栓塞術(shù)后綜合征、腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等棘手問題。

原發(fā)性肝癌的診治已經(jīng)進入多學(xué)科診療團隊(MDT)模式，中國臨床腫瘤學(xué)會2020年制定的《原發(fā)性肝癌診療指南》[3]指出中晚期患者應(yīng)積極聯(lián)合系統(tǒng)治療等其他方法，更好地控制腫瘤進展，延長生存時間。國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局2019年制定的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[7]推薦的中醫(yī)療法包括辨證論治湯劑、中成藥、中醫(yī)特色療法，肝癌的中醫(yī)藥全程介入和個體化診治有獨特優(yōu)勢，尤其是在降低不良反應(yīng)、減少腫瘤復(fù)發(fā)、抑制腫瘤生長、提高機體抵抗力、改善患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用[8]。但由于此類研究循證級別較低，沒有明確臨床如何具體使用，無法很好的推廣應(yīng)用。本研究團隊在中醫(yī)藥全程介入肝癌的規(guī)范化治療方面進行了深入的臨床研究，積累了一定的經(jīng)驗。

筆者認為正氣不足是肝癌發(fā)生的內(nèi)在原因，癌毒是肝癌發(fā)病的主要病邪，氣滯、血瘀、痰濁阻滯肝臟是肝癌發(fā)生的主要病機。治療以扶正固本為主，配合疏肝利膽、益氣活血、軟堅活血、清熱利濕、消積散結(jié)、抗癌解毒之法。原發(fā)性肝癌一般分為早中晚期，每期都有相應(yīng)的治療方法，在治療過程中會有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，中醫(yī)藥全程參與原發(fā)性肝癌的診療過程，可起到減毒增效的作用，具體方案構(gòu)建原則如下。

1 早期肝癌手術(shù)切除，扶助正氣防復(fù)發(fā)

早期肝癌患者通常選擇肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部射頻消融術(shù)等方法。鑒于我國肝源緊張，一般首選肝切除術(shù)和局部消融術(shù)治療。早期肝癌患者肝切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達50%～70%[9-10]，因此降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是肝癌切除術(shù)后的關(guān)鍵。此時結(jié)合中醫(yī)藥扶正祛邪治療能夠降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。Chen等[11]通過一項全國多中心、隨機對照臨床研究表明，原發(fā)性肝癌根除切除術(shù)后聯(lián)合中藥槐耳顆粒能夠延長患者無復(fù)發(fā)生存期(RFS)和總體生存期(OS)、降低肝外復(fù)發(fā)率(ERR)，聯(lián)合組與對照組平均RFS為75.5 vs 68.5周，OS為95.19% vs 91.46%，ERR為8.6% vs 13.61%。陳紅云等[12]通過對多中心的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后聯(lián)合華蟾素治療，能夠延長患者RFS，降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率，兩組Ⅰ a、Ⅰ b、Ⅱ a期患者RFS分別是18.43、11.97、11.53個月 vs 14.81、7.73、6.00個月。

肝癌發(fā)病之初，機體正氣尚能抵抗癌毒，早期行根除性手術(shù)雖能祛除癌毒，但同時亦損傷正氣，此時中醫(yī)治療要以扶正為綱，以抑瘤、理氣、活血兼清毒熱為領(lǐng)。方劑可選用四君子湯、柴胡疏肝散、小柴胡湯等方加減治療，氣虛可用黨參、人參、黃芪等；陰虛可用生地、枸杞子、沙參等，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)生地對血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)均有顯著調(diào)節(jié)作用，其主要提取物梓醇具有抗凋亡、抗炎、降糖、抗腫瘤特性[13]，梓醇在肝癌中抗癌作用可能與調(diào)節(jié)miR-140-5p的表達有關(guān)[14]；血虧可用當歸、熟地等，當歸通過增高紅細胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活力緩解大鼠的血虛證[15]，當歸水提物當歸多糖具有增加免疫力、促進造血、抗衰老的作用[16]；免疫力低下者可用冬蟲夏草、西洋參、白芍等，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草通過參與多條信號通路，直接或間接地發(fā)揮抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、降血糖血脂、抗肝纖維化等作用[17-18]。西洋參皂苷類成分通過增加中性粒細胞數(shù)、γ干擾素、巨噬細胞吞噬能力來增強免疫力低下斑馬魚的免疫功能[19]。祛邪抑瘤可選用解毒抗癌之品，如半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草等，半邊蓮-半枝蓮是臨床常用的抗癌藥，體外研究顯示二者對肝癌細胞SMMC-7721有抑制增殖的作用[20]。白花蛇舌草在消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、前列腺癌及宮頸癌等疾病中均表現(xiàn)出抗癌療效[21]?；钛鲋罚绲て?、赤芍、郁金等,軟堅散結(jié)之品，如龜板、鱉甲，在原發(fā)性肝癌、肝硬化等疾病中可改善肝功能，控制疾病進展[22]。多項研究表明鱉甲具有抗肝纖維化、抑制體外肝癌細胞Hep3B增殖轉(zhuǎn)移作用[23-24]；同時也要善用蟲類藥物，如全蟲、蜈蚣、蟾酥，蟲類藥物可通經(jīng)絡(luò)，散郁結(jié)，克毒攻堅，亦如《臨癥指南醫(yī)案中》“藉蟲蟻血中搜剔以攻通邪結(jié)”，基礎(chǔ)研究表明蟾酥可通過調(diào)節(jié)c-Met/ERK信號通路抑制肝癌細胞HepG2的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[25]。

2 中期肝癌微創(chuàng)治療，祛除癌毒增療效

中期肝癌患者失去手術(shù)根除機會，通常選擇TACE、局部消融、放射治療等綜合治療方法。TACE術(shù)后通常出現(xiàn)栓塞后綜合征，局部消融后伴發(fā)疼痛、發(fā)熱、惡心等消融后綜合征，放射治療可發(fā)生放射性肝病等。此時聯(lián)合中醫(yī)藥療法，能起到協(xié)同增效減毒的作用。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究[26]表明，TACE術(shù)后使用大柴胡湯合香砂六君子湯顆?？梢苑乐胃伟┧ㄈg(shù)后綜合征，治療組在術(shù)后7 d惡心、發(fā)熱、腹痛等癥狀發(fā)生率明顯低于安慰劑組。劉永剛等[27]通過益脾養(yǎng)肝方聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療原發(fā)性肝癌與單純RFA相比較，治療組在術(shù)后14 d降低肝功能、炎癥指標和腫瘤標志物——甲胎蛋白(AFP)、高爾基體糖蛋白73(GP73)、巖藻糖苷酶(AFU)，以及改善臨床癥狀方面，療效確切安全。蔣璇等[28]采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放射性125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌，治療組患者的近期腫瘤局部控制、疼痛緩解率、生活質(zhì)量改善、AFP的下降程度均優(yōu)于對照組，而且治療組能夠減少粒子植入后引起的白細胞升高、肝功能異常等不良反應(yīng)，認為中西醫(yī)結(jié)合治療能夠緩解粒子植入的副反應(yīng)，起到增效減毒的作用。本科室陳曉琦等[29]評價了扶正消瘤顆粒聯(lián)合綜合微創(chuàng)治療原發(fā)性肝癌(BCLC分期B期)的臨床療效，表明該療法能夠改善KPS評分、Child-Pugh分級；另一項研究[30]顯示扶正消瘤顆?？擅黠@改善TACE序貫RFA治療后患者生活質(zhì)量，降低缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)水平，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達，抑制腫瘤血管生成?；A(chǔ)實驗證實扶正消瘤顆粒能夠下調(diào)HepG2肝癌裸鼠的FGFR4、 MMP2、Cyclin D1以及Bcl-xL蛋白的表達[31]；在體外可抑制Bcl-2和Survivin蛋白的表達，增強P53蛋白的表達進而誘導(dǎo)肝癌HepG2細胞凋亡發(fā)揮抗癌作用[32]。

對于中期肝癌，中醫(yī)參與治療主要針對微創(chuàng)療法的不良反應(yīng)，本科室陳欣菊教授主持編寫的《原發(fā)性肝癌經(jīng)肝動脈傳療栓塞術(shù)后中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)專家共識》[33]得到了中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會、河南省康復(fù)醫(yī)學(xué)會的認可，該共識強調(diào)肝癌TACE后中醫(yī)康復(fù)管理應(yīng)分階段辨證論治，具體方案如下。(1)TACE術(shù)后0～2 d：見惡心、嘔吐，胃脘痞悶或脹滿，噯氣，舌苔白膩，脈滑，選用旋覆代赭湯加減。(2)TACE術(shù)后2～7 d：見午后或夜晚發(fā)熱，肝區(qū)疼痛，口干，脘腹脹滿，脅下腫塊，便干尿黃，面色萎黃，舌質(zhì)暗有瘀點，舌苔薄黃脈弦，選用小柴胡湯合下淤血湯加減。(3)TACE術(shù)后8～30 d：癥見脘腹脹滿、倦怠乏力、納食乏味、低熱、肝區(qū)隱痛不適，舌質(zhì)淡紅，舌苔薄白脈沉弦，選用補中益氣湯加減；癥見肝區(qū)隱痛，脅下積塊，潮熱盜汗，頭昏目眩，納差乏力，腰膝酸軟，舌紅少苔脈細數(shù)，選用六味地黃湯加減。此外，針對TACE術(shù)后出現(xiàn)的栓塞后綜合征，可選擇中醫(yī)外治療法。

3 晚期肝癌對癥治療，減少疾苦保生存

肝癌病至晚期，常伴有免疫力低下，腫瘤全身轉(zhuǎn)移，惡病質(zhì)等并發(fā)癥。癌毒耗氣傷血，可見肝腎陰虛、生風(fēng)動血，或見陰陽兩虛之證。此期為終末期，主張以中醫(yī)為主導(dǎo)，西醫(yī)綜合療法為輔助，治療目標是延長生存時間，減輕疾病痛苦。一項納入全國15家醫(yī)院的多中心、回顧性隊列研究[34]顯示，489例Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的肝癌患者分為中醫(yī)組、中西醫(yī)結(jié)合組和西醫(yī)組，三組0.5年、1年、2年生存率分別為50%、9%、1% vs 70%、30%、6% vs 50%、10%、0；與中醫(yī)組和西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠延長Ⅱb、Ⅲa及Ⅲb期患者的中位生存期。

晚期患者常伴有陰液虧耗，燥濕相合；或脾腎兩虛，陰陽俱損；肝膽濕熱與脾胃虛寒并存的寒熱膠結(jié)；或濕熱蘊毒，熱入血分。其治療當以扶正為主、祛邪為輔，以期提高患者生存質(zhì)量。此期可選用方劑有一貫煎、青蒿鱉甲湯、二至丸、知柏地黃湯等?？杉佑梦餮髤⒀a氣養(yǎng)陰、白術(shù)健脾燥濕化痰、山萸肉滋補肝腎?？蛇x用中藥注射液有黃芪注射液、參附注射液、貞芪扶正注射液、人參多糖注射液等。同時也可酌情配合中醫(yī)外治療法，如本科生自制的消癌止痛貼(乳香20 g、沒藥20 g、馬錢子20 g、山奈20 g、元胡30 g、麝香0.1 g)外敷疼痛部位，可以提高鎮(zhèn)痛滿意度，減少嗎啡緩釋片用量及不良反應(yīng)[35-36]。

4 展望

原發(fā)性肝癌如能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可以達到比較好的治療效果，但目前發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性肝癌多為中晚期患者，需要制定多學(xué)科、個體化、規(guī)范化的治療方案，提高臨床療效，從臨床研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌的治療過程中均需要中醫(yī)的全程參與，起到修復(fù)損傷、減少不良反應(yīng)、減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高生活質(zhì)量、延長患者生存期的作用。未來需要繼續(xù)開展大樣本、多中心、中醫(yī)全程參與不同階段原發(fā)性肝癌的臨床研究項目，為制定中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為廣大患者提供更有效的診療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙文霞負責(zé)提出研究選題，設(shè)計論文框架，起草及修訂終審論文；陳欣菊負責(zé)調(diào)研整理文獻及組織語音，調(diào)整文獻格式。