從病因病機(jī)入手提高中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的療效

李秀惠， 袁慧鑫

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100069

據(jù)2018年數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌為全球第六大常見惡性腫瘤，在腫瘤相關(guān)死因中排第四位[1]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原發(fā)性肝癌屬于“癥積”的疾病范疇。其發(fā)生主要是基于各種原因?qū)е碌拈L期慢性肝損傷，最常見的病因包括病毒感染、飲酒、攝入黃曲霉素、代謝綜合征等，在我國誘發(fā)原發(fā)性肝癌(以下簡稱“肝癌”)的主要病因?yàn)槁訦BV感染。目前肝癌治療以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段為主，盡管已取得一定的療效，但仍面臨早期診斷率低、復(fù)發(fā)、耐藥等問題。

研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段聯(lián)合中醫(yī)藥治療能通過影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的多條關(guān)鍵通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，從而發(fā)揮提高抗腫瘤療效、預(yù)防復(fù)發(fā)、改善患者生存質(zhì)量的作用，直至能夠延長患者生存期、改善預(yù)后[2]。手術(shù)、介入等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段主要針對的是肝癌細(xì)胞和已成之病灶。而中醫(yī)藥治療則從人體整體出發(fā)，調(diào)整陰陽之偏頗；因病因病機(jī)的不同和變化，隨證治之，這就是“治病必求于本，本于陰陽”，是以能取效。

1 明辨病因，對因治療

肝癌發(fā)生的始動因素，大致可概括為邪毒內(nèi)侵，《博雅》關(guān)于毒的解釋為：“惡也，一曰害也”。此毒可為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念里的病毒感染，即中醫(yī)所講的疫癘之毒，此外尚包括酒毒、藥物之毒、飲食不節(jié)所致食毒等。以上所講為肝癌發(fā)生的外因。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，若機(jī)體正氣充足，在邪毒入侵之時即將其拒之于外，即是“勇者氣行則已”，反之則為“怯者則著而為病也”；因此，正氣不足為肝癌發(fā)生的內(nèi)因。

1.2 對因治療

在明確了病因的基礎(chǔ)上，對因治療是重要的治療策略。

1.2.1 疫癘之毒 關(guān)于病毒感染之疫癘之毒，目前中醫(yī)藥尚無有效治療手段，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采取抗病毒藥物對因治療，但效果仍不令人滿意；但其接種乙型肝炎疫苗預(yù)防HBV感染對于防控肝癌的發(fā)生有重要意義，是所謂的“上工治未病”。

1.2.2 酒毒 《素問》記載：“酒氣盛而剽悍”，中醫(yī)認(rèn)為酒性溫?zé)幔蓽亟?jīng)活血，《靈樞》記載可用酒劑治療“寒痹”；張仲景所創(chuàng)炙甘草湯亦用清酒入藥以溫經(jīng)通絡(luò)。但酒精攝入有一定的成癮性，《靈樞》將“飲酒使人醉”與“其如刀劍之可以殺人”相比；《素問》記載：“以酒為漿...以欲竭其精，以耗散其真”，是講長期飲酒可耗傷陰精，釀生病變。長期飲酒可直接傷及肝臟，對于肝癌患者無論是何病因，都要求戒酒。

1.2.3 藥毒 古人講“是藥三分毒”，藥物多有偏性，能針對病之偏性即為藥，反之則為毒。此外，藥物是否為毒還與用藥者的體質(zhì)密切相關(guān)。是以藥不可亂用，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理應(yīng)用。

1.2.4 食毒 “民以食為天”，飲食有節(jié)制、有節(jié)律、飲食衛(wèi)生、搭配合理是保持健康的重要因素。肝是重要的消化器官，飲食不合理可直接傷及肝臟，因此合理的飲食是防治肝癌的關(guān)鍵。

北美刺龍葵是一種多年生雜草，直立，高 0.3～1.2 m，分枝松散，莖上有近5 mm長的淡黃色的刺，且具星狀短絨毛；根有水平和垂直之分，且根上能產(chǎn)生新芽。葉卵形至長圓形，具不規(guī)則波狀齒，長4～14 cm，寬2～6 cm，葉兩面均具有微黃色的星狀短毛，葉柄長2 cm。開放式圓錐花序，花梗有刺，萼裂片長6～7 mm，無刺；花冠紫色，偶有白色，5裂，直徑約3 cm；雄蕊5枚，花藥6～9 mm 長；花粉具3孔溝，直徑約26 μm(圖1-A、圖1-B)；成熟時呈漿果球狀，直徑10～20 mm，淡橙色或黃色，光滑無毛(圖1-C)；種子倒卵形，扁平，淺橙色或黃色，長約2 mm(圖1-D)[8]。

1.2.5 正氣不足 正氣不足是發(fā)病的必要因素，合理的飲食、起居生活方式都是養(yǎng)機(jī)體正氣的方法。《素問》記載：“上古之人，其知道者，法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，飲食有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱，而盡終天年，度百歲乃去”。此外，尚可適當(dāng)運(yùn)動，所謂“流水不腐，戶樞不蠹，動也”。

2 隨“機(jī)”應(yīng)變，辨證論治

2.1 病機(jī)演變 當(dāng)沒有理想的病因治療時，在疾病發(fā)展的各個階段予藥物等治療方式加以干預(yù)，亦能夠截斷或延緩疾病進(jìn)展，此即病機(jī)治療。中醫(yī)藥能在此中發(fā)揮重要作用。病機(jī)是指疾病發(fā)生、發(fā)展、變化及結(jié)局的機(jī)理，病機(jī)是一個動態(tài)變化的過程。

在肝癌的發(fā)生過程中，使動因素為疫癘、酒、藥、食等邪毒內(nèi)侵肝臟。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)；毒邪內(nèi)侵，肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)。再有情志不暢，肝氣自郁者?！兜は姆ā分^：“氣血沖和，百病不生。一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病多生于郁”。《類證治裁·肝氣》篇云：“相火附木，木郁則化火……”，火為熱性，可銷鑠氣津?！皻鉃檠畮洝?，氣郁則血行不暢，郁滯成瘀。氣機(jī)不暢，脾胃運(yùn)化失司，導(dǎo)致水濕停滯，甚者成為濕濁、痰濁。痰濁之邪阻于絡(luò)脈，使得血瘀更甚。再有飲食不節(jié)傷及脾胃，痰濕自生；或長期飲酒者，酒為濕熱之物，是以酒客“里濕素盛”，濕邪易與熱邪相合雜而為病，病勢更甚。邪毒、氣郁、濕熱、痰濁、血瘀肆虐于內(nèi)，《諸病源候論》記載：“諸臟受邪，初未能為積聚，留滯不去，乃成積聚”，是以癥積乃成。所謂“邪之所湊、其氣必虛”，肝癌發(fā)生的本身就說明機(jī)體正氣不足，無以驅(qū)邪，邪留不去而成積，是“因虛致積”；再者邪氣在體內(nèi)日久，正氣耗傷，更難清除病邪，是“因?qū)嵵绿摗?。如此循環(huán)，邪氣益甚，正氣益虛，則病勢更篤。

2.2 辨證論治

辨證論治是中醫(yī)診療體系的核心內(nèi)容，即將四診所得病情資料綜合分析，辨明病因病機(jī)概括為證，因證施治的過程。病機(jī)不同，治法則各異。

2.2.1 肝氣郁滯 《西溪書屋夜話錄》：“如肝氣自郁于本經(jīng)，兩脅氣脹或痛者，宜疏肝，香附、郁金、蘇梗、青皮、橘葉之屬”。肝氣郁滯證常見：胸脅或少腹疼痛脹滿，情志抑郁，苔薄白，脈弦。治療宜疏肝解郁；常用藥物有柴胡、枳殼、陳皮、白芍等，常用的代表方劑有小柴胡湯、逍遙散等。

Zhang等[3]用柴胡的有效成分柴胡皂甙-d干預(yù)肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能在體內(nèi)、體外增加肝癌細(xì)胞對化療的敏感性，其可能的作用靶點(diǎn)為GLI蛋白家族。陸國輝等[4]用大柴胡湯含藥血清干預(yù)HepG2肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)含藥血清能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，其可能的作用通路為Sirt3/PI3K信號通路。

2.2.2 熱毒內(nèi)盛 常見患者惡熱喜冷飲，口干、口臭，面紅，舌紅，脈洪大，治療宜清熱解毒；但又不可過用，以防寒涼之品閉塞腠理、損傷脾胃，致邪無出路，病情加重。常用的藥物有白花蛇舌草、苦參、半枝蓮、白英等。

Yang等[5]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草提取物烏索酸能夠促進(jìn)對阿霉素耐藥的HepG2(R-HepG2)凋亡，其可能的作用靶點(diǎn)為非半胱天冬酶依賴性凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)信號通路；而且烏索酸能夠抑制R-HepG2荷瘤裸鼠的肝癌生長。Yang等[6]用苦參注射液干預(yù)荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)苦參注射液聯(lián)合低于臨床劑量的索拉非尼即能發(fā)揮明顯的抗腫瘤作用，而且沒有明顯的不良反應(yīng)；二藥聯(lián)用還能有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)；研究發(fā)現(xiàn)苦參注射液能激活小鼠的促炎反應(yīng)，緩解由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制作用；經(jīng)苦參注射液預(yù)處理過的巨噬細(xì)胞能夠顯著促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，且能抑制T淋巴細(xì)胞耗竭；提示索拉非尼聯(lián)合苦參注射液具有增效減毒甚至調(diào)節(jié)免疫的作用。

2.2.3 痰濕阻絡(luò) 痰濕內(nèi)盛可見頭暈頭重、胸脅滿悶、納差、便溏等，若阻于脈絡(luò)，可見肢體麻木不仁等，舌體胖大、齒痕，苔白膩，舌下絡(luò)脈迂曲，脈濡緩，治療宜化濕運(yùn)脾，通絡(luò)散瘀。常用中藥有水紅花子、澤蘭、薏苡仁、通草等。

薏苡仁提取物制劑康萊特被臨床應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌和肝癌的輔助治療，研究[7]發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段，聯(lián)合康萊特注射液能明顯改善患者生存質(zhì)量、減輕患者癥狀及放化療等導(dǎo)致的不良反應(yīng)，患者生存期得到延長。研究發(fā)現(xiàn)水紅花子[8]、澤蘭[9]也具有一定的抗肝癌作用。Cheng等[10]用具有化濕運(yùn)脾功效的葛花解酲湯干預(yù)二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其能抑制肝癌的發(fā)生，抑制腫瘤生長；研究發(fā)現(xiàn)，葛花解酲湯能夠調(diào)整小鼠腫瘤微環(huán)境，下調(diào)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓來源的抑制細(xì)胞水平，上調(diào)CD8+T淋巴細(xì)胞；且能抑制IL-6等炎癥因子以及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)；提示葛花解酲湯具有調(diào)整免疫、抗肝癌的作用。

2.2.4 血行瘀滯 我國的肝癌患者大多在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)病，病程較長?！熬貌”仞觥保叙鰷Ｒ姡褐w等部位疼痛，痛有定處，皮色紫暗，面色黧黑，唇甲青紫，脈細(xì)澀。治療上常用活血化瘀法，以期改善肝硬化的病理基礎(chǔ)。關(guān)于活血化瘀中藥是否會導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移一直存在爭議，臨床實(shí)踐及相關(guān)研究提示合理配伍應(yīng)用活血化瘀類中藥不但不會導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移，甚至具有抗腫瘤療效。應(yīng)用活血藥物時，應(yīng)注意動態(tài)觀察血小板和凝血項指標(biāo)變化情況，如果患者血小板低，有出血傾向，應(yīng)慎用水蛭等活血破血藥物。常用的活血化瘀類中藥有郁金、莪術(shù)、姜黃、赤芍、水蛭等。若有患者血瘀證出現(xiàn)在血虛的基礎(chǔ)上，血弱氣少，脈行不暢而成瘀，癥見舌下絡(luò)脈迂曲延長伴見面色不華、舌色淡等，需養(yǎng)血以化瘀，常用藥物有當(dāng)歸、丹參、紅花等。

Duan等[11]發(fā)現(xiàn)姜黃的提取物姜黃素能夠下調(diào)低氧環(huán)境誘導(dǎo)的細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)，并能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲。Zhu等[12]發(fā)現(xiàn)丹參提取物丹參素能夠抑制肝癌細(xì)胞生長及集落形成，且能促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制其遷移及侵襲；相關(guān)動物提示丹參素能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，并抑制肝癌轉(zhuǎn)移，其可能的作用機(jī)制為抑制PI3K和AKT磷酸化。

2.2.5 癥積形成 《圣濟(jì)總錄·積聚門》：“牢固推之不移者癥也”，所謂“堅者消之”“結(jié)者散之”。癥積形成者，治療應(yīng)用軟堅散結(jié)之法。常用中藥有鱉甲、龜板、瓦楞子、牡蠣、昆布等，代表方劑有鱉甲煎丸。

鐵明慧等[13]用鱉甲煎丸干預(yù)荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸具有促使血管結(jié)構(gòu)和功能正?；⒔档脱芡ㄍ感缘淖饔?，并通過改善腫瘤組織的乏氧狀態(tài)，提高腫瘤對放療及化療的敏感性。孫陽等[14]用鱉甲煎丸干預(yù)荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸能夠抑制腫瘤生長，其作用機(jī)制可能為上調(diào)Bax、下調(diào)Bal-2的表達(dá)，并抑制IL-6/Stat信號通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2.6 正氣虛損 正氣不足是發(fā)病的內(nèi)在因素，已成之癌毒損傷肝體，甚者導(dǎo)致肝體耗竭，以致肝不藏血，血不養(yǎng)肝；進(jìn)而使得肝氣運(yùn)行不暢。是以治療肝癌應(yīng)首重調(diào)“體”，即調(diào)補(bǔ)肝陰肝血，同時調(diào)理肝陽和肝氣。常用養(yǎng)肝血的中藥有白芍、當(dāng)歸、熟地、阿膠等?！耙姼沃。蝹髌?，當(dāng)先實(shí)脾”，脾胃為“氣血生化之源”，為“后天之本”。所以，治療肝癌務(wù)要顧護(hù)中州脾胃，脾胃運(yùn)化正常，氣血方能有序化生，患者才有恢復(fù)健康的機(jī)會。常用的健脾益氣藥物有黃芪、黨參、白術(shù)、山藥等?！澳I生骨髓，髓生肝”(《素問·陰陽應(yīng)象大論》)，“東方之木，無虛不可補(bǔ)，補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝；北方之水，無實(shí)不可瀉，瀉肝即所以瀉腎”(《醫(yī)宗必讀》)。肝與腎密切相關(guān)，肝癌病久常耗傷腎精。故治療肝癌應(yīng)注重補(bǔ)益腎精，常用來補(bǔ)腎填精的藥物有地黃、槲寄生、杜仲等。

Wu等[15]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃芪、白芍提取物能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，并通過增加Bax/Bal比值、上調(diào)caspase-3表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的作用；此外還能抑制肝癌細(xì)胞的遷移能力；提示黃芪、白芍提取物可能具有一定的抗肝癌作用。Yang等[16]在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)槲寄生的提取物能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖，這可能與下調(diào)c-Myc的表達(dá)相關(guān)。

以上為肝癌常見辨證及治法之一隅，若病情復(fù)雜則治法多雜合，難以一一詳述?？傮w來講，肝癌病性往往虛實(shí)夾雜，治療時常扶正與驅(qū)邪并用，從病因病機(jī)出發(fā)辨證論治是取效的關(guān)鍵。

中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)整體觀、辨證論治，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)的“個體化”“精準(zhǔn)化”治療有異曲同工之妙，這是中醫(yī)的優(yōu)勢，但也使得中醫(yī)難以實(shí)現(xiàn)完全的標(biāo)準(zhǔn)化，影響了中醫(yī)藥在臨床上的廣泛應(yīng)用。此外，中醫(yī)學(xué)本身獨(dú)特的理論體系也使其難以像現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一樣在世界范圍內(nèi)被廣泛接受。中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論體系是截然不同的，如果單純地以中醫(yī)學(xué)理論附和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不免有些牽強(qiáng)附會，甚至?xí)G失中醫(yī)學(xué)的精髓。以調(diào)節(jié)免疫為例，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究往往認(rèn)為具有補(bǔ)益作用的中藥是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫來發(fā)揮作用的，實(shí)則不全正確。機(jī)體的免疫力與存在于體內(nèi)的腫瘤可以被看作是一種對立，存在此消彼長的關(guān)系。有些補(bǔ)益類中藥是通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮間接地抗腫瘤作用，有些則具有直接的抗腫瘤作用，而在直接抑制腫瘤后，機(jī)體免疫自然也會有所恢復(fù)，如此便不能講其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)免疫。孰先孰后的真相需要更多的研究去探索。盡管中醫(yī)藥在治療肝癌中的具體作用機(jī)制尚不十分明確，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段聯(lián)合中醫(yī)藥治療確實(shí)能夠增效減毒、改善患者預(yù)后。具體怎樣結(jié)合應(yīng)用仍需要不斷探索。作為中醫(yī)人，應(yīng)該傳承經(jīng)典并結(jié)合現(xiàn)代科技，不拘泥于所謂的“中西醫(yī)之爭”，使中醫(yī)藥在人類抗擊肝癌的道路上發(fā)揮更大的作用。

利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：李秀惠提供文章思路，并對文章進(jìn)行修改；袁慧鑫組織語言、調(diào)整參考文獻(xiàn)格式等。