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    從病因病機(jī)入手提高中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的療效

    2021-12-23 03:24:30李秀惠袁慧鑫
    臨床肝膽病雜志 2021年9期
    關(guān)鍵詞:現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正氣病機(jī)

    李秀惠, 袁慧鑫

    首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心, 北京 100069

    據(jù)2018年數(shù)據(jù)顯示,原發(fā)性肝癌為全球第六大常見惡性腫瘤,在腫瘤相關(guān)死因中排第四位[1]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,原發(fā)性肝癌屬于“癥積”的疾病范疇。其發(fā)生主要是基于各種原因?qū)е碌拈L期慢性肝損傷,最常見的病因包括病毒感染、飲酒、攝入黃曲霉素、代謝綜合征等,在我國誘發(fā)原發(fā)性肝癌(以下簡稱“肝癌”)的主要病因?yàn)槁訦BV感染。目前肝癌治療以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段為主,盡管已取得一定的療效,但仍面臨早期診斷率低、復(fù)發(fā)、耐藥等問題。

    研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段聯(lián)合中醫(yī)藥治療能通過影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的多條關(guān)鍵通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,從而發(fā)揮提高抗腫瘤療效、預(yù)防復(fù)發(fā)、改善患者生存質(zhì)量的作用,直至能夠延長患者生存期、改善預(yù)后[2]。手術(shù)、介入等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段主要針對的是肝癌細(xì)胞和已成之病灶。而中醫(yī)藥治療則從人體整體出發(fā),調(diào)整陰陽之偏頗;因病因病機(jī)的不同和變化,隨證治之,這就是“治病必求于本,本于陰陽”,是以能取效。

    1 明辨病因,對因治療

    肝癌發(fā)生的始動因素,大致可概括為邪毒內(nèi)侵,《博雅》關(guān)于毒的解釋為:“惡也,一曰害也”。此毒可為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念里的病毒感染,即中醫(yī)所講的疫癘之毒,此外尚包括酒毒、藥物之毒、飲食不節(jié)所致食毒等。以上所講為肝癌發(fā)生的外因。所謂“正氣存內(nèi),邪不可干”,若機(jī)體正氣充足,在邪毒入侵之時即將其拒之于外,即是“勇者氣行則已”,反之則為“怯者則著而為病也”;因此,正氣不足為肝癌發(fā)生的內(nèi)因。

    1.2 對因治療

    在明確了病因的基礎(chǔ)上,對因治療是重要的治療策略。

    1.2.1 疫癘之毒 關(guān)于病毒感染之疫癘之毒,目前中醫(yī)藥尚無有效治療手段,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采取抗病毒藥物對因治療,但效果仍不令人滿意;但其接種乙型肝炎疫苗預(yù)防HBV感染對于防控肝癌的發(fā)生有重要意義,是所謂的“上工治未病”。

    1.2.2 酒毒 《素問》記載:“酒氣盛而剽悍”,中醫(yī)認(rèn)為酒性溫?zé)幔蓽亟?jīng)活血,《靈樞》記載可用酒劑治療“寒痹”;張仲景所創(chuàng)炙甘草湯亦用清酒入藥以溫經(jīng)通絡(luò)。但酒精攝入有一定的成癮性,《靈樞》將“飲酒使人醉”與“其如刀劍之可以殺人”相比;《素問》記載:“以酒為漿...以欲竭其精,以耗散其真”,是講長期飲酒可耗傷陰精,釀生病變。長期飲酒可直接傷及肝臟,對于肝癌患者無論是何病因,都要求戒酒。

    1.2.3 藥毒 古人講“是藥三分毒”,藥物多有偏性,能針對病之偏性即為藥,反之則為毒。此外,藥物是否為毒還與用藥者的體質(zhì)密切相關(guān)。是以藥不可亂用,應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理應(yīng)用。

    1.2.4 食毒 “民以食為天”,飲食有節(jié)制、有節(jié)律、飲食衛(wèi)生、搭配合理是保持健康的重要因素。肝是重要的消化器官,飲食不合理可直接傷及肝臟,因此合理的飲食是防治肝癌的關(guān)鍵。

    北美刺龍葵是一種多年生雜草,直立,高 0.3~1.2 m,分枝松散,莖上有近5 mm長的淡黃色的刺,且具星狀短絨毛;根有水平和垂直之分,且根上能產(chǎn)生新芽。葉卵形至長圓形,具不規(guī)則波狀齒,長4~14 cm,寬2~6 cm,葉兩面均具有微黃色的星狀短毛,葉柄長2 cm。開放式圓錐花序,花梗有刺,萼裂片長6~7 mm,無刺;花冠紫色,偶有白色,5裂,直徑約3 cm;雄蕊5枚,花藥6~9 mm 長;花粉具3孔溝,直徑約26 μm(圖1-A、圖1-B);成熟時呈漿果球狀,直徑10~20 mm,淡橙色或黃色,光滑無毛(圖1-C);種子倒卵形,扁平,淺橙色或黃色,長約2 mm(圖1-D)[8]。

    1.2.5 正氣不足 正氣不足是發(fā)病的必要因素,合理的飲食、起居生活方式都是養(yǎng)機(jī)體正氣的方法。《素問》記載:“上古之人,其知道者,法于陰陽,和于術(shù)數(shù),飲食有節(jié),起居有常,不妄作勞,故能形與神俱,而盡終天年,度百歲乃去”。此外,尚可適當(dāng)運(yùn)動,所謂“流水不腐,戶樞不蠹,動也”。

    2 隨“機(jī)”應(yīng)變,辨證論治

    2.1 病機(jī)演變 當(dāng)沒有理想的病因治療時,在疾病發(fā)展的各個階段予藥物等治療方式加以干預(yù),亦能夠截斷或延緩疾病進(jìn)展,此即病機(jī)治療。中醫(yī)藥能在此中發(fā)揮重要作用。病機(jī)是指疾病發(fā)生、發(fā)展、變化及結(jié)局的機(jī)理,病機(jī)是一個動態(tài)變化的過程。

    在肝癌的發(fā)生過程中,使動因素為疫癘、酒、藥、食等邪毒內(nèi)侵肝臟。肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī);毒邪內(nèi)侵,肝失疏泄,氣機(jī)郁結(jié)。再有情志不暢,肝氣自郁者?!兜は姆ā分^:“氣血沖和,百病不生。一有怫郁,諸病生焉,故人身諸病多生于郁”。《類證治裁·肝氣》篇云:“相火附木,木郁則化火……”,火為熱性,可銷鑠氣津?!皻鉃檠畮洝?,氣郁則血行不暢,郁滯成瘀。氣機(jī)不暢,脾胃運(yùn)化失司,導(dǎo)致水濕停滯,甚者成為濕濁、痰濁。痰濁之邪阻于絡(luò)脈,使得血瘀更甚。再有飲食不節(jié)傷及脾胃,痰濕自生;或長期飲酒者,酒為濕熱之物,是以酒客“里濕素盛”,濕邪易與熱邪相合雜而為病,病勢更甚。邪毒、氣郁、濕熱、痰濁、血瘀肆虐于內(nèi),《諸病源候論》記載:“諸臟受邪,初未能為積聚,留滯不去,乃成積聚”,是以癥積乃成。所謂“邪之所湊、其氣必虛”,肝癌發(fā)生的本身就說明機(jī)體正氣不足,無以驅(qū)邪,邪留不去而成積,是“因虛致積”;再者邪氣在體內(nèi)日久,正氣耗傷,更難清除病邪,是“因?qū)嵵绿摗?。如此循環(huán),邪氣益甚,正氣益虛,則病勢更篤。

    2.2 辨證論治

    辨證論治是中醫(yī)診療體系的核心內(nèi)容,即將四診所得病情資料綜合分析,辨明病因病機(jī)概括為證,因證施治的過程。病機(jī)不同,治法則各異。

    2.2.1 肝氣郁滯 《西溪書屋夜話錄》:“如肝氣自郁于本經(jīng),兩脅氣脹或痛者,宜疏肝,香附、郁金、蘇梗、青皮、橘葉之屬”。肝氣郁滯證常見:胸脅或少腹疼痛脹滿,情志抑郁,苔薄白,脈弦。治療宜疏肝解郁;常用藥物有柴胡、枳殼、陳皮、白芍等,常用的代表方劑有小柴胡湯、逍遙散等。

    Zhang等[3]用柴胡的有效成分柴胡皂甙-d干預(yù)肝癌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)其能在體內(nèi)、體外增加肝癌細(xì)胞對化療的敏感性,其可能的作用靶點(diǎn)為GLI蛋白家族。陸國輝等[4]用大柴胡湯含藥血清干預(yù)HepG2肝癌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)含藥血清能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖,其可能的作用通路為Sirt3/PI3K信號通路。

    2.2.2 熱毒內(nèi)盛 常見患者惡熱喜冷飲,口干、口臭,面紅,舌紅,脈洪大,治療宜清熱解毒;但又不可過用,以防寒涼之品閉塞腠理、損傷脾胃,致邪無出路,病情加重。常用的藥物有白花蛇舌草、苦參、半枝蓮、白英等。

    Yang等[5]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草提取物烏索酸能夠促進(jìn)對阿霉素耐藥的HepG2(R-HepG2)凋亡,其可能的作用靶點(diǎn)為非半胱天冬酶依賴性凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)信號通路;而且烏索酸能夠抑制R-HepG2荷瘤裸鼠的肝癌生長。Yang等[6]用苦參注射液干預(yù)荷瘤小鼠,發(fā)現(xiàn)苦參注射液聯(lián)合低于臨床劑量的索拉非尼即能發(fā)揮明顯的抗腫瘤作用,而且沒有明顯的不良反應(yīng);二藥聯(lián)用還能有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā);研究發(fā)現(xiàn)苦參注射液能激活小鼠的促炎反應(yīng),緩解由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制作用;經(jīng)苦參注射液預(yù)處理過的巨噬細(xì)胞能夠顯著促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖和活化,且能抑制T淋巴細(xì)胞耗竭;提示索拉非尼聯(lián)合苦參注射液具有增效減毒甚至調(diào)節(jié)免疫的作用。

    2.2.3 痰濕阻絡(luò) 痰濕內(nèi)盛可見頭暈頭重、胸脅滿悶、納差、便溏等,若阻于脈絡(luò),可見肢體麻木不仁等,舌體胖大、齒痕,苔白膩,舌下絡(luò)脈迂曲,脈濡緩,治療宜化濕運(yùn)脾,通絡(luò)散瘀。常用中藥有水紅花子、澤蘭、薏苡仁、通草等。

    薏苡仁提取物制劑康萊特被臨床應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌和肝癌的輔助治療,研究[7]發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段,聯(lián)合康萊特注射液能明顯改善患者生存質(zhì)量、減輕患者癥狀及放化療等導(dǎo)致的不良反應(yīng),患者生存期得到延長。研究發(fā)現(xiàn)水紅花子[8]、澤蘭[9]也具有一定的抗肝癌作用。Cheng等[10]用具有化濕運(yùn)脾功效的葛花解酲湯干預(yù)二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型,發(fā)現(xiàn)其能抑制肝癌的發(fā)生,抑制腫瘤生長;研究發(fā)現(xiàn),葛花解酲湯能夠調(diào)整小鼠腫瘤微環(huán)境,下調(diào)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓來源的抑制細(xì)胞水平,上調(diào)CD8+T淋巴細(xì)胞;且能抑制IL-6等炎癥因子以及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá);提示葛花解酲湯具有調(diào)整免疫、抗肝癌的作用。

    2.2.4 血行瘀滯 我國的肝癌患者大多在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)病,病程較長?!熬貌”仞觥保叙鰷R姡褐w等部位疼痛,痛有定處,皮色紫暗,面色黧黑,唇甲青紫,脈細(xì)澀。治療上常用活血化瘀法,以期改善肝硬化的病理基礎(chǔ)。關(guān)于活血化瘀中藥是否會導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移一直存在爭議,臨床實(shí)踐及相關(guān)研究提示合理配伍應(yīng)用活血化瘀類中藥不但不會導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移,甚至具有抗腫瘤療效。應(yīng)用活血藥物時,應(yīng)注意動態(tài)觀察血小板和凝血項指標(biāo)變化情況,如果患者血小板低,有出血傾向,應(yīng)慎用水蛭等活血破血藥物。常用的活血化瘀類中藥有郁金、莪術(shù)、姜黃、赤芍、水蛭等。若有患者血瘀證出現(xiàn)在血虛的基礎(chǔ)上,血弱氣少,脈行不暢而成瘀,癥見舌下絡(luò)脈迂曲延長伴見面色不華、舌色淡等,需養(yǎng)血以化瘀,常用藥物有當(dāng)歸、丹參、紅花等。

    Duan等[11]發(fā)現(xiàn)姜黃的提取物姜黃素能夠下調(diào)低氧環(huán)境誘導(dǎo)的細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá),并能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲。Zhu等[12]發(fā)現(xiàn)丹參提取物丹參素能夠抑制肝癌細(xì)胞生長及集落形成,且能促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡,抑制其遷移及侵襲;相關(guān)動物提示丹參素能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖,并抑制肝癌轉(zhuǎn)移,其可能的作用機(jī)制為抑制PI3K和AKT磷酸化。

    2.2.5 癥積形成 《圣濟(jì)總錄·積聚門》:“牢固推之不移者癥也”,所謂“堅者消之”“結(jié)者散之”。癥積形成者,治療應(yīng)用軟堅散結(jié)之法。常用中藥有鱉甲、龜板、瓦楞子、牡蠣、昆布等,代表方劑有鱉甲煎丸。

    鐵明慧等[13]用鱉甲煎丸干預(yù)荷瘤小鼠,發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸具有促使血管結(jié)構(gòu)和功能正?;⒔档脱芡ㄍ感缘淖饔?,并通過改善腫瘤組織的乏氧狀態(tài),提高腫瘤對放療及化療的敏感性。孫陽等[14]用鱉甲煎丸干預(yù)荷瘤小鼠,發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸能夠抑制腫瘤生長,其作用機(jī)制可能為上調(diào)Bax、下調(diào)Bal-2的表達(dá),并抑制IL-6/Stat信號通路,發(fā)揮抗腫瘤作用。

    2.2.6 正氣虛損 正氣不足是發(fā)病的內(nèi)在因素,已成之癌毒損傷肝體,甚者導(dǎo)致肝體耗竭,以致肝不藏血,血不養(yǎng)肝;進(jìn)而使得肝氣運(yùn)行不暢。是以治療肝癌應(yīng)首重調(diào)“體”,即調(diào)補(bǔ)肝陰肝血,同時調(diào)理肝陽和肝氣。常用養(yǎng)肝血的中藥有白芍、當(dāng)歸、熟地、阿膠等?!耙姼沃。蝹髌?,當(dāng)先實(shí)脾”,脾胃為“氣血生化之源”,為“后天之本”。所以,治療肝癌務(wù)要顧護(hù)中州脾胃,脾胃運(yùn)化正常,氣血方能有序化生,患者才有恢復(fù)健康的機(jī)會。常用的健脾益氣藥物有黃芪、黨參、白術(shù)、山藥等?!澳I生骨髓,髓生肝”(《素問·陰陽應(yīng)象大論》),“東方之木,無虛不可補(bǔ),補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝;北方之水,無實(shí)不可瀉,瀉肝即所以瀉腎”(《醫(yī)宗必讀》)。肝與腎密切相關(guān),肝癌病久常耗傷腎精。故治療肝癌應(yīng)注重補(bǔ)益腎精,常用來補(bǔ)腎填精的藥物有地黃、槲寄生、杜仲等。

    Wu等[15]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃芪、白芍提取物能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖,并通過增加Bax/Bal比值、上調(diào)caspase-3表達(dá),發(fā)揮促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的作用;此外還能抑制肝癌細(xì)胞的遷移能力;提示黃芪、白芍提取物可能具有一定的抗肝癌作用。Yang等[16]在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)槲寄生的提取物能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖,這可能與下調(diào)c-Myc的表達(dá)相關(guān)。

    以上為肝癌常見辨證及治法之一隅,若病情復(fù)雜則治法多雜合,難以一一詳述??傮w來講,肝癌病性往往虛實(shí)夾雜,治療時常扶正與驅(qū)邪并用,從病因病機(jī)出發(fā)辨證論治是取效的關(guān)鍵。

    中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)整體觀、辨證論治,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)的“個體化”“精準(zhǔn)化”治療有異曲同工之妙,這是中醫(yī)的優(yōu)勢,但也使得中醫(yī)難以實(shí)現(xiàn)完全的標(biāo)準(zhǔn)化,影響了中醫(yī)藥在臨床上的廣泛應(yīng)用。此外,中醫(yī)學(xué)本身獨(dú)特的理論體系也使其難以像現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一樣在世界范圍內(nèi)被廣泛接受。中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論體系是截然不同的,如果單純地以中醫(yī)學(xué)理論附和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不免有些牽強(qiáng)附會,甚至?xí)G失中醫(yī)學(xué)的精髓。以調(diào)節(jié)免疫為例,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究往往認(rèn)為具有補(bǔ)益作用的中藥是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫來發(fā)揮作用的,實(shí)則不全正確。機(jī)體的免疫力與存在于體內(nèi)的腫瘤可以被看作是一種對立,存在此消彼長的關(guān)系。有些補(bǔ)益類中藥是通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮間接地抗腫瘤作用,有些則具有直接的抗腫瘤作用,而在直接抑制腫瘤后,機(jī)體免疫自然也會有所恢復(fù),如此便不能講其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)免疫。孰先孰后的真相需要更多的研究去探索。盡管中醫(yī)藥在治療肝癌中的具體作用機(jī)制尚不十分明確,但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段聯(lián)合中醫(yī)藥治療確實(shí)能夠增效減毒、改善患者預(yù)后。具體怎樣結(jié)合應(yīng)用仍需要不斷探索。作為中醫(yī)人,應(yīng)該傳承經(jīng)典并結(jié)合現(xiàn)代科技,不拘泥于所謂的“中西醫(yī)之爭”,使中醫(yī)藥在人類抗擊肝癌的道路上發(fā)揮更大的作用。

    利益沖突聲明:所有作者均不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)說明:李秀惠提供文章思路,并對文章進(jìn)行修改;袁慧鑫組織語言、調(diào)整參考文獻(xiàn)格式等。

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