抗凝相關(guān)性腎病發(fā)病及高危因素研究進(jìn)展

史永紅，張春東，吳廣禮

抗凝相關(guān)性腎病(ARN)是近年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的抗凝劑使用相關(guān)并發(fā)癥，是由過(guò)量使用抗凝藥物所致的一種新型急性腎損傷(AKI)，可進(jìn)展為慢性腎臟病(CKD)[1]。臨床常用抗凝劑(維生素K拮抗劑、非維生素K拮抗劑、肝素類、新型口服抗凝藥物等)為預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生提供可靠保護(hù)的同時(shí)也增加了患者并發(fā)腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，維生素K拮抗劑和新型口服抗凝藥物引起腎損傷的估計(jì)發(fā)病率達(dá)20.5%，每年因CKD抗凝治療而引起ARN的發(fā)生率可達(dá)26%，長(zhǎng)期預(yù)后不良[2-4]。ARN與腎臟病發(fā)病率和全因死亡率密切相關(guān)，并可加速CKD的進(jìn)展，增加患者短期和長(zhǎng)期的全因死亡率[3]。ARN患者因出凝血機(jī)制障礙無(wú)法進(jìn)行腎活檢，故及時(shí)明確診斷至關(guān)重要，為此學(xué)者們對(duì)其高危因素及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究和探討。本文就ARN發(fā)病機(jī)制、高危因素以及防治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1腎小球?yàn)V過(guò)屏障破壞 ARN可能是由多因素共同作用導(dǎo)致，確切的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。徐航等[5]報(bào)道，該病的直接發(fā)病機(jī)制可能為華法林等抗凝過(guò)度致腎小球?yàn)V過(guò)屏障破壞，造成腎小球出血、腎小管上皮細(xì)胞損傷及紅細(xì)胞管型阻塞腎小管，致ARN。B?hm等[6]研究結(jié)果顯示，接受華法林治療的心房顫動(dòng)患者腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)明顯下降，且治療30個(gè)月時(shí)GFR下降程度較治療18個(gè)月時(shí)更加明顯，劑量為150 mg組降低程度高于110 mg組，合并糖尿病的患者降低程度更加明顯[7]。

1.2氧化應(yīng)激反應(yīng) 腎臟紅細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)能直接損傷腎小管，也可增加腎小球?yàn)V過(guò)屏障的通透性，造成腎小管的損傷，此亦是ARN重要的發(fā)病機(jī)制。應(yīng)用抗凝劑致腎臟損傷出血，紅細(xì)胞釋放大量血紅蛋白，促進(jìn)自由基及活性氧產(chǎn)生，血紅蛋白作為強(qiáng)氧化劑可增強(qiáng)腎臟脂質(zhì)過(guò)氧化，從而影響腎小管上皮細(xì)胞功能。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，機(jī)體抗氧化酶活性降低，可能與CKD患者發(fā)生ARN密切相關(guān)[8]。

1.3細(xì)胞及分子生物學(xué)機(jī)制 蛋白酶激活受體-1是凝血酶結(jié)合和激活的重要受體，在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，有調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和血管通透性的作用。華法林及各種新型口服抗凝藥物的藥理機(jī)制不同，但最終均通過(guò)降低凝血酶活性發(fā)揮抗凝作用。而凝血酶活性降低致蛋白酶激活受體-1的激活受限，致腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能障礙，最終導(dǎo)致腎小球出血。Ryan等[9]對(duì)腎功能衰竭模型大鼠使用蛋白酶激活受體-1拮抗劑SCH79797后，能改善受損的腎功能，提示抑制蛋白酶激活受體-1可能改善腎功能，說(shuō)明細(xì)胞及分子生物學(xué)機(jī)制在ARN發(fā)病中的作用。

1.4其他與抗凝劑相關(guān)的損傷機(jī)制 華法林還能干擾生長(zhǎng)停滯特異基因6產(chǎn)物的活性，從而影響腎小球系膜細(xì)胞的功能。另有文獻(xiàn)報(bào)道，抗凝劑本身可能直接對(duì)腎小管產(chǎn)生毒性，造成損傷[10]。

2 高危因素

2.1凝血功能障礙 ARN存在眾多高危因素，其中應(yīng)用抗凝劑導(dǎo)致凝血功能障礙是誘發(fā)該病的先決條件，且凝血功能異常是ARN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ryan等[9]報(bào)道，在SCH79797干預(yù)的腎功能衰竭模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，部分凝血活酶時(shí)間、血肌酐濃度與其呈現(xiàn)劑量依賴性關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)過(guò)度抗凝是導(dǎo)致AKI的主要原因。

2.2CKD 臨床導(dǎo)致CKD的原因眾多，如糖尿病、高血壓、心功能衰竭等，而CKD亦是導(dǎo)致ARN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于CKD患者藥物清除率降低，存在用藥劑量不當(dāng)造成藥物毒性增加的可能。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，血糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸發(fā)生非酶促反應(yīng)，產(chǎn)生大量糖基化終末產(chǎn)物，其與腎系膜細(xì)胞受體結(jié)合介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、促生長(zhǎng)因子等合成和分泌，致腎小球硬化性腎損傷[11-12]。而長(zhǎng)期高血壓致血流動(dòng)力學(xué)改變，腎小動(dòng)脈長(zhǎng)期處于收縮狀態(tài)，使血管壁增厚、狹窄、硬化，致腎損傷[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，舒張壓升高是造成腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著高血壓分級(jí)升高，腎功能損傷進(jìn)展者比例升高[14]。另外，各種原因造成的心功能衰竭亦可致腎血流量減少，GFR降低致腎功能受損。

Brodsky等[15]報(bào)道，CKD及非CKD患者在使用華法林后均可發(fā)生AKI，CKD患者ARN發(fā)生率為33%，而非CKD患者為16.5%，兩組比較有差異，同時(shí)患者發(fā)生腎損傷后病死率亦增加。另有An等[16]研究顯示，有24%的CKD患者發(fā)生華法林相關(guān)性腎病(WRN)，而非CKD患者WRN的發(fā)生率僅為17.4%，WRN患者2年病死率達(dá)42.8%。

Bachellerie等[17]發(fā)現(xiàn)并報(bào)道4例由凝血酶因子Ⅱa抑制劑達(dá)比加群導(dǎo)致的AKI，提示除華法林外，其他抗凝劑也可導(dǎo)致AKI。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，合并腎功能損傷的患者，使用抗凝劑可增加ARN風(fēng)險(xiǎn)[18]。CKD患者口服華法林等抗凝劑后，會(huì)引起體內(nèi)大量藥物積存，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)華法林能降低GFR，從而加重腎損傷，因此使用抗凝劑患者要定期檢測(cè)GFR，使其維持在60 ml/min[19-20]。

2.3年齡 ARN發(fā)病率隨著年齡的增大而增加，尤其是年齡>65歲者。原因?yàn)殡S著年齡的增加，健存的腎單位逐漸減少，基底膜增厚、腎小動(dòng)脈發(fā)生玻璃樣變。王國(guó)威等[21]利用年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析腎功能下降患病率在年齡、時(shí)期、出生隊(duì)列上的變化趨勢(shì)，結(jié)果顯示，腎功能下降患病率隨年齡增長(zhǎng)整體呈上升趨勢(shì)，患病風(fēng)險(xiǎn)從20～24歲組的0上升到80歲及以上組的4.10；隨著年齡的增長(zhǎng)男性患病風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)步上升，女性患病風(fēng)險(xiǎn)在30歲前和65歲后高于男性，整體呈波動(dòng)上升趨勢(shì)；女性在75歲前腎功能下降患病率低于男性，75歲后高于男性。上述一系列數(shù)據(jù)說(shuō)明腎功能下降患病風(fēng)險(xiǎn)與年齡密切相關(guān)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[22-23]。

2.4肝功能損傷 維生素K拮抗劑通過(guò)血漿結(jié)合蛋白在體內(nèi)循環(huán)，完全通過(guò)肝臟微粒體內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶使之羥基化而代謝。因此，患者肝功能受損會(huì)導(dǎo)致維生素K拮抗劑代謝減慢，半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)；另外，肝功能受損機(jī)體代謝減慢，凝血因子生成減少，使人體凝血功能降低。以上兩個(gè)因素均會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生ARN風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.5其他高危因素 臨床還存在一些與ARN相關(guān)的其他高危因素，包括低蛋白血癥、感染等，而患者的遺傳多態(tài)性亦是臨床應(yīng)用維生素K拮抗劑時(shí)需要關(guān)注的要點(diǎn)。華法林口服吸收后白蛋白結(jié)合率為98%～99%，當(dāng)機(jī)體血清白蛋白減少時(shí)，在血清中游離的抗凝劑增加，可能導(dǎo)致過(guò)度抗凝，從而增加出血及腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)。另外，維生素K拮抗劑由CYP2C9基因表達(dá)的P450酶代謝，通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物生成來(lái)發(fā)揮作用，而上述基因位點(diǎn)的多態(tài)性使達(dá)到目標(biāo)抗凝效果所需藥物劑量減少。故存在上述兩種情況的患者抗凝劑使用應(yīng)從小劑量起始，以免增加出血及腎損傷風(fēng)險(xiǎn)[24]。

此外，一些藥物與抗凝劑合用可發(fā)生拮抗作用，亦可增加發(fā)生ARN的概率。如非甾體類抗炎藥可以通過(guò)影響凝血系統(tǒng)增加發(fā)生ARN風(fēng)險(xiǎn)。Piran等[25]研究顯示，使用腎素-血管緊張素抑制劑是華法林過(guò)度抗凝患者AKI增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另外利尿劑能降低其風(fēng)險(xiǎn)性。非二氫吡啶類鈣拮抗劑、β2受體阻滯劑、肼屈嗪、米諾地爾、沙丁胺醇、紅細(xì)胞生成素、多巴酚丁胺等均能增加腎小管毛細(xì)血管壓力，增加發(fā)生ARN的風(fēng)險(xiǎn)[5]。有研究報(bào)道，CKD患者服用降壓藥同時(shí)給予血小板抑制劑及肝素，發(fā)生ARN概率更高[26]。β內(nèi)酰胺類抗生素、與β內(nèi)酰胺酶抑制劑配伍的復(fù)方制劑、喹諾酮類藥物、糖皮質(zhì)激素、抗心律失常藥物等，與華法林聯(lián)用亦可導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高，從而引發(fā)ARN[27]。

3 防治對(duì)策

ARN的預(yù)防和治療尚處于探討和研究階段，故用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)INR和腎功能，防范腎損傷尤為重要?？鼓委熤忻?～3周常規(guī)監(jiān)測(cè)INR及尿常規(guī)，若出現(xiàn)尿常規(guī)異常應(yīng)盡快評(píng)估腎功能，對(duì)出現(xiàn)AKI者立即行相關(guān)檢查，盡快明確診斷?？鼓委熤信浜鲜褂盟☆愃幬?、N-乙酰半胱氨酸、維生素E，具有抗氧化應(yīng)激作用，可降低腎臟毛細(xì)血管的通透性，減少蛋白尿，減輕腎損傷，保護(hù)腎功能，預(yù)防ARN。

WRN多發(fā)生在華法林過(guò)度抗凝的情況下，主要表現(xiàn)為腎小球出血伴紅細(xì)胞管型和AKI。Ware等[7]研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸的抗氧化作用能減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1的生成，恢復(fù)神經(jīng)元型一氧化氮酶的合成，延緩WRN模型鼠腎小球硬化進(jìn)展，達(dá)到保護(hù)WRN模型鼠腎功能的作用，但這僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床應(yīng)用效果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，ARN的治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一般非瓣膜病患者可選擇新型口服抗凝藥物并定期檢測(cè)尿常規(guī)及腎功能，以腎功能為ARN危險(xiǎn)分層(計(jì)算腎小球肌酐清除率)依據(jù)，指導(dǎo)新型口服抗凝藥物用藥量是目前臨床上重要的方法，且簡(jiǎn)單、實(shí)用[28]。華法林是瓣膜病患者抗凝治療的首選，臨床亦無(wú)證據(jù)支持此類患者可用新型口服抗凝藥物，一旦出現(xiàn)ARN，抗凝劑選擇異常困難。文獻(xiàn)無(wú)使用肝素類抗凝劑發(fā)生ARN的報(bào)道，肝素可減輕腎小球毛細(xì)血管微血栓形成，改善微循環(huán)，增加腎血流量，抑制腎小球系膜細(xì)胞與系膜基質(zhì)的增殖，對(duì)抗多陰離子引起的腎臟損傷，保護(hù)腎小球電荷屏障功能[29]，一旦出現(xiàn)ARN可考慮使用肝素類抗凝劑。既往研究顯示，維生素K可糾正凝血功能障礙，促進(jìn)腎功能恢復(fù)；而應(yīng)用非維生素K拮抗劑特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗可更快改善由達(dá)比加群造成AKI患者的腎功能[30]。另外，對(duì)ARN患者使用糖皮質(zhì)激素可減少腎臟出血及腎小管阻塞造成的炎癥反應(yīng)，還可輔以堿化尿液治療，腎臟損傷嚴(yán)重者可行腎臟替代治療。

臨床應(yīng)針對(duì)不同腎功能狀況選擇使用抗凝劑。就華法林與新型口服抗凝藥物而言，使用直接口服抗凝劑(DOACs)發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林，尤其在重度腎功能損傷患者中尤為明顯。Shin等[31]研究顯示，DOACs組發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)高于健康人群，GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)患者應(yīng)用DOACs后發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)較華法林低，GFR<30 ml/(min·1.73 m2)患者應(yīng)用DOACs后發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)略高于華法林。梁巧靜等[32]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)，CKD 4～5期或血液透析患者應(yīng)用阿哌沙班后發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林比較更低，阿哌沙班組發(fā)生卒中和系統(tǒng)性血栓事件風(fēng)險(xiǎn)低于華法林組。阿哌沙班抗血栓活性不依賴抗凝血酶Ⅲ，僅有27%經(jīng)腎臟代謝，是唯一FDA批準(zhǔn)用于終末期腎臟病患者的DOACs，其在腎功能不全患者抗凝治療中血藥濃度穩(wěn)定，出血風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)腎功能的影響小，提示使用抗凝劑應(yīng)依據(jù)患者的腎功能情況采取個(gè)體化治療策略。低分子肝素鈣生物利用度高，活性強(qiáng)，可選擇性凝血，亦可避免損傷其他凝血因子及凝血酶，在達(dá)到抗血栓目的的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性高，故更適合老年患者使用[33]。

總之，ARN是一種新發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用抗凝劑后較常見(jiàn)的并發(fā)癥，但容易被忽視，目前臨床沒(méi)有明確的治療方案。鑒于此，進(jìn)行抗凝治療時(shí)要密切監(jiān)測(cè)腎功能及各項(xiàng)凝血指標(biāo)，以便早期發(fā)現(xiàn)ARN并采取相應(yīng)的治療措施[34]。雖然DOACs對(duì)腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)較低，但其對(duì)腎臟結(jié)局的潛在益處仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)[24]。2018年12月美國(guó)聯(lián)合醫(yī)療組織將謹(jǐn)慎使用口服抗凝劑作為國(guó)家患者安全目標(biāo)的一部分，且精準(zhǔn)抗凝時(shí)代要精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)[35]。未來(lái)需要更多的前瞻性研究探討ARN的發(fā)病機(jī)制及治療方法，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床，造?；颊?。