補陽還五湯治療急性期缺血性中風系統(tǒng)評價

唐 強，張世強，朱路文，唐祎周，李宏玉*

1 黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱 150040；

2 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150001

中風（腦卒中）是指以猝然昏仆、不省人事、半身不遂、言語不利、口舌?斜為主癥的一類疾病［1］。由于人口老齡化的加劇和居民不健康的生活飲食習慣等，中風的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷增長趨勢。研究顯示，中風是造成近年來中國人口死亡的主要原因之一［2］。中風在臨床上分為出血性和缺血性中風2 種類型，其中缺血性中風是最常見的類型，約占72%～87%［3］，而氣虛血瘀是缺血性中風的重要原因。清代王清任《醫(yī)林改錯》中的補陽還五湯（黃芪、歸尾、地龍、赤芍、川芎、紅花、桃仁等）以氣虛血瘀立論，具有良好的臨床療效［4］，其方中重用黃芪以大補元氣，并配伍小量活血之品，使氣旺血行以治其本，祛瘀通絡(luò)以治其標，且補氣而不壅滯，活血而不傷正，共奏旺氣、消瘀、通絡(luò)之功。雖然目前有關(guān)補陽還五湯治療缺血性中風的臨床研究報道很多，但采用的療效評價指標不一，大都為小樣本試驗，影響結(jié)果的可信度，且缺乏對其療效的系統(tǒng)評價。因此，本研究對補陽還五湯治療急性期缺血性中風的臨床隨機對照試驗進行Meta 分析，評價其臨床療效和安全性，以期為補陽還五湯的臨床應用提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

運用計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Embase、Cochrane Library 等英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為補陽還五湯、缺血性中風、缺血性腦卒中、腦梗死、腦梗、隨機；英文檢索詞為Buyang Huanwu de?coction、ischemic stroke、cerebral infarction、random?ized。檢索時間：2015年1月1日—2020年1月31日。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況進行主題詞、自由詞綜合檢索，以確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究對象：符合《中風病診斷與療效評定標準（試行）》［5］的缺血性中風急性期患者，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型。②研究類型：臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。③干預措施：對照組為單純西醫(yī)常規(guī)治療（如溶栓、脫水降顱壓、抗血小板聚集、預防感染等）；試驗組為口服補陽還五湯＋西醫(yī)常規(guī)治療。④結(jié)局指標：主要結(jié)局指標包括臨床總有效率、肢體運動功能評分（Fugl-Meyer assement，F(xiàn)MA）；次要結(jié)局指標包括D-二聚體、纖維蛋白原、同型半胱氨酸（homocyste?ine，Hcy）、不良反應等。

1.2.2排除標準 ①重復發(fā)表的文獻；②Cochrance偏倚風險評估手冊評估文獻質(zhì)量＜4 分的文獻；③無法獲取全文或無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2 名研究者對檢索到的文獻進行獨立篩選，然后將篩選結(jié)果進行比對，如有分歧則由研究小組討論決定是否納入。由2 名系統(tǒng)評價員按照納入、排除標準提取包括第一作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、干預措施、對照措施、結(jié)局指標等信息，并進行交叉核對。

1.4 方法學質(zhì)量評價

由2 名研究人員根據(jù)Cochrane 評分手冊［6］的偏倚風險評估工具對納入文獻質(zhì)量進行評價，如遇評價結(jié)果不一致時則由2 名研究人員共同討論決定，意見統(tǒng)一后通過，如果無法統(tǒng)一則與第3 名具有高級職稱的研究人員協(xié)商后決定。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用相對危險度（relative risk，RR）表示，連續(xù)型變量資料用均數(shù)差（mean difference，MD）或標準均數(shù)差（standard mean difference，SMD）表示，各效應量均計算95%CI。各研究間的異質(zhì)性根據(jù)I2值或P值檢驗，檢驗水準為：I2＜50%或P＞0.1 則異質(zhì)性較低，采用固定效應模型進行分析；若I2≥50%或P≤0.1則認為異質(zhì)性較高，則對異質(zhì)性來源進行分析，必要時進行敏感性或亞組分析，若發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性仍較大，則選擇隨機效應模型進行分析。繪制倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻一般情況

共檢索到文獻1 578 篇，通過排除重復文獻和不符合要求的文獻，最終納入22 項RCTs［7-28］。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻特征

納入文獻的一般特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 文獻偏倚風險評估

文獻偏倚風險評估結(jié)果見圖2。

圖2 文獻偏倚風險評價Figure 2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床總有效率比較 共有22篇文獻［7-28］報告了臨床總有效率，共納入2 078 例患者，其中對照組1 040例，試驗組1 038例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，納入文獻的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義（P＝0.81，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：試驗組臨床總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［RR＝1.21，95%CI（1.17，1.26），Z＝9.73，P＜0.000 01］。見圖3。

圖3 2組臨床總有效率比較Figure 3 Comparison of total clinical effective rate between two groups

2.4.2FMA 評分比較 有3 項研究［14-15，28］報告了患者治療后的FMA 評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，納入文獻的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義（P＝0.16，I2＝46%），采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：試驗組FMA 評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝6.88，95%CI（5.48，8.27），Z＝9.67，P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 2組FMA評分比較Figure 4 Comparison of FMA score between two groups

2.4.3D-二聚體水平比較 有2 項研究［9，19］報告了治療后患者血清中D-二聚體水平變化。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，納入文獻的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義（P=0.84，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：試驗組血清中的D-二聚體水平明顯低于對照組［MD＝-0.42，95%CI（-0.53，-0.32），Z＝7.96，P＜0.000 01］。見圖5。

圖5 2組D-二聚體比較Figure 5 Comparison of D-dimer between two groups

2.4.4纖維蛋白原水平比較 有4 項研究［15-16，24，28］報告了治療后患者的纖維蛋白原水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，納入文獻的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義（P＝0.63，I2＝0%），采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：試驗組纖維蛋白原水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝-0.50，95%CI（-0.61，-0.40），Z＝9.40，P＜0.000 01］。見圖6。

圖6 2組纖維蛋白原比較Figure 6 Comparison of fibrinogen between two groups

2.4.5Hcy水平比較 有3項研究［9，14，27］報告治療后患者的Hcy水平。異質(zhì)性檢驗提示納入文獻的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義（P＝0.29，I2＝20%），采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：試驗組Hcy水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝-2.78，95%CI（-3.60，-1.96），Z＝6.64，P＜0.00001］。見圖7。

圖7 2組Hcy水平比較Figure 7 Comparison of Hcy between two groups

2.4.6不良反應比較 有10 項研究［8，16-18，21-25，27］治療期間未見明顯不良反應，2 項研究［12-13］報道了不良反應情況，剩余10 項研究［7，9-11，14-15，19-20，26，28］未提及不良反應情況。其中1 項研究［13］報道試驗組出現(xiàn)6 例不良反應患者（惡心嘔吐2 例、腹痛腹瀉2 例、皮疹1 例、轉(zhuǎn)氨酶升高1 例），對照組出現(xiàn)不良反應有4例（惡心嘔吐2例、腹痛腹瀉1例、皮疹1例）；另1項研究［12］報道試驗組患者出現(xiàn)不良反應4 例（惡心嘔吐2 例、局部皮疹1 例、頭暈眩暈1 例），對照組出現(xiàn)不良反應6例（惡心嘔吐3例、局部皮疹1例、頭暈眩暈2 例）。對出現(xiàn)不良反應的2 項研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果提示納入文獻之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義（P＝0.33、I2＝0%），采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示：2 組不良反應無明顯區(qū)別，差異無統(tǒng)計學意義［RR＝1.00，95%CI（0.45，2.24），Z＝0.00，P＝1.00］。見圖8。

圖8 2組不良反應比較Figure 8 Comparison of adverse reactions between two groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

以臨床總有效率為指標繪制發(fā)表偏倚倒漏斗圖（見圖9），倒漏斗圖缺乏對稱性，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖9 臨床總有效率漏斗圖Figure 9 Funnel chart of clinical total effective rate

3 討論

缺血性中風已成為一個全球性的健康問題，嚴重威脅著人類的生命健康安全，一直以來都是醫(yī)學界研究的重點和難點。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，治療缺血性中風的方法也日益增多，而中醫(yī)藥治療手段在其中一直扮演著重要角色。有大量的研究表明，中醫(yī)藥在改善缺血性中風患者神經(jīng)功能、運動功能，提高日常生活和生存質(zhì)量，發(fā)揮腦保護等方面具有顯著的療效。中醫(yī)學認為，氣與血在生理上關(guān)系密切，氣行則血行，氣虛則血液運行受阻，造成血行不暢而瘀滯，甚至血液瘀結(jié)而形成瘀血，瘀血阻滯脈絡(luò)，氣血逆亂，直沖犯腦，導致血瘀腦脈或血溢脈外，發(fā)為中風，故其治療方法應以益氣扶正、活血化瘀通絡(luò)為主。補陽還五湯作為益氣活血的代表方，具有補氣、活血、通絡(luò)的作用，廣泛應用于缺血性中風的臨床防治。

3.1 補陽還五湯可以改善缺血性中風患者的神經(jīng)功能

中風后患者的神經(jīng)功能往往受到損害，從而影響患者的日常生活活動、生活質(zhì)量和神經(jīng)功能評分。本研究結(jié)果顯示。試驗組有效率明顯優(yōu)于對照組，這提示補陽還五湯在改善缺血性中風患者的神經(jīng)功能缺損程度方面具有良好的療效。這與程映秋等［28］研究結(jié)果相似。其機制可能如下：①補陽還五湯中生黃芪甘溫大補元氣，使氣旺以促血行，瘀去絡(luò)通；當歸尾活血通絡(luò)而不傷血；赤芍、川芎、桃仁、紅花具有活血化瘀的功效，可抑制機體的凝血系統(tǒng)，延長凝血酶原時間，保護血腦屏障，減少腦梗死面積，以此改善神經(jīng)缺損癥狀，提高神經(jīng)功能。這與西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯具有抗凝溶栓作用的結(jié)果類似。②補陽還五湯可調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)蛋白及一些信號通路蛋白的表達，從而促進腦梗死組織的功能和結(jié)構(gòu)恢復［29］。

3.2 補陽還五湯可以改善缺血性中風患者的運動功能

中風患者通常會伴有不同程度的肢體運動功能障礙，F(xiàn)MA 評分可以綜合反映患者的肢體運動功能，具有較高的信度和效度。本研究結(jié)果顯示，試驗組FMA 評分明顯高于對照組，這提示補陽還五湯可以改善缺血性中風患者的運動功能。中醫(yī)學認為，中風后肢體功能障礙的病機主要為機體氣血虧虛以致氣血運行受阻、筋脈失去濡養(yǎng)。補陽還五湯方中重用黃芪以補益元氣，意在使氣旺以促血行，瘀去絡(luò)通，與方中各藥合而用之，則氣旺、瘀消、絡(luò)通。因此臨床治療缺血性中風后伴運動功能障礙患者，可以在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用補陽還五湯。

3.3 補陽還五湯可以調(diào)節(jié)缺血性中風患者的血液流變水平

中風患者在急性期會有明顯的血液流變學改變，如纖維蛋白原、D-二聚體、Hcy 等指標升高，從而降低血液流速。纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，是具有凝血功能的蛋白質(zhì)，當其升高時血液處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，血液黏滯性增加［30］。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-二聚體水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進，其濃度水平對血栓性疾病的療效評估和預后判斷具有重要的意義。Hcy是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，國內(nèi)外許多學者均認為血液中同型半胱氨酸含量升高是動脈粥樣硬化發(fā)生的一個獨立危險因子。本研究結(jié)果顯示，試驗組D-二聚體、纖維蛋白原、Hcy 含量水平明顯更低，這提示補陽還五湯有助于降低D-二聚體、纖維蛋白原、Hcy 三者的含量水平，從而提高缺血性中風患者的臨床療效和預后。這與宋彬等［31］研究結(jié)果相似。這可能與補陽還五湯可以調(diào)節(jié)血液流變學、抑制興奮性氨基酸毒性、抗血管損傷、保護血腦屏障、減輕炎癥反應、減輕神經(jīng)損傷、抑制細胞凋亡等藥理作用密切相關(guān)［32-34］。

3.4 本研究的局限性

①部分納入文獻隨機試驗方法設(shè)計不夠規(guī)范，未對盲法、分配隱藏等進行描述；②納入研究多為小樣本RCTs，且多停留在短期臨床療效的研究觀察上，缺乏對遠期療效的評價；③部分研究缺乏對藥物的安全性評價；④多數(shù)研究療效評定標準不一，且觀察指標存在一定的主觀性，缺少標準的量化研究。以上均可能造成系統(tǒng)評價的偏倚，對結(jié)果的可靠性造成一定影響，甚至可能會夸大臨床療效。

4 結(jié)論

補陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性期缺血性中風能有效提高臨床療效，改善患者的神經(jīng)功能缺損程度、肢體運動功能，并調(diào)節(jié)患者的血液流變水平，治療安全性較好。但未來我們?nèi)孕枰_展多中心、大樣本的臨床隨機對照研究，提高研究文獻的質(zhì)量，以進一步驗證補陽還五湯治療缺血性中風的臨床療效和安全性，為臨床應用提供更可靠的循證依據(jù)。