早產(chǎn)兒腦室周圍-腦室內(nèi)出血與小腦發(fā)育的相關(guān)研究

劉瑞可，李桂芳，王影，杜學(xué)謙

滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 061000

早產(chǎn)兒腦發(fā)育不成熟，特別是極早及超早產(chǎn)兒，仍存在高風(fēng)險(xiǎn)的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，Ortinaul等[1]報(bào)道5%～10%的早產(chǎn)兒有發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)，25%～50%的早產(chǎn)兒有認(rèn)知、行為或語(yǔ)言的缺陷，腦室周圍-腦室內(nèi)出血（periventricular-intraventricular hemorrhage,PIVH）的早產(chǎn)兒表現(xiàn)更為突出[2]。早產(chǎn)兒腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙，95%出生后前5 d存在壓力被動(dòng)型腦循環(huán)[1]，＜32周的極低出生體重（very low birth weight,VLBW）早產(chǎn)兒容易發(fā)生PIVH，尤其是＜28周的超早產(chǎn)兒更容易發(fā)生，導(dǎo)致其死亡率和發(fā)病率增加，可能出現(xiàn)不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。小腦是幕下結(jié)構(gòu)的重要組成部分，除了控制姿勢(shì)、步態(tài)、音調(diào)和協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)功能外，還參與人腦中更高級(jí)的功能，如認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言和記憶功能[3]。妊娠晚期生長(zhǎng)發(fā)育最快，速度超過(guò)了大腦半球，從孕28周到40周，小腦體積增長(zhǎng)了近5倍[4]，而早產(chǎn)兒處于小腦快速生長(zhǎng)發(fā)育的敏感時(shí)期，可能出現(xiàn)小腦發(fā)育障礙，并伴有其他類型的腦損傷，如腦室周圍-腦室內(nèi)出血、出血性梗死、腦室周圍白質(zhì)軟化、彌漫性白質(zhì)損傷等。因此，評(píng)估PIVH對(duì)小腦生長(zhǎng)發(fā)育的影響具有重要意義。

小腦與幕上結(jié)構(gòu)和脊髓之間存在重要聯(lián)系，Tam等[5]通過(guò)MRI研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒重度腦室出血與受損的小腦微結(jié)構(gòu)有關(guān)聯(lián)，之前我們研究[6]顯示早產(chǎn)兒胼胝體生長(zhǎng)發(fā)育與小腦蚓部生長(zhǎng)發(fā)育之間存在相關(guān)性，并隨著胎齡的增加而增長(zhǎng)，二者的生長(zhǎng)方向相同，提示幕上和幕下主要連接結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)發(fā)育模式類似，對(duì)于臨床具有指導(dǎo)意義。Limperopoulos等[7]研究結(jié)論顯示妊娠晚期小腦的加速生長(zhǎng)可能受到早產(chǎn)因素的影響，早產(chǎn)兒胎齡越小，其小腦體積越小，而小腦的生長(zhǎng)發(fā)育與早產(chǎn)兒幕上病變之間關(guān)聯(lián)性不大。而Srinivasan等[8]研究顯示導(dǎo)致生后小腦體積減少的最重要的因素是幕上病變，如新生兒出血性腦梗死、伴有擴(kuò)張的腦室內(nèi)出血和腦室周圍白質(zhì)軟化等。Selim Sancak等[9]研究顯示PIVH對(duì)早產(chǎn)兒小腦橫徑和小腦蚓高生長(zhǎng)具有較大影響，但其選取研究指標(biāo)有限。本研究應(yīng)用超聲檢測(cè)PIVH和非PIVH組早產(chǎn)兒的小腦橫徑、蚓部高度、前后徑、周長(zhǎng)和面積差異，旨在更加全面評(píng)估PIVH對(duì)小腦生長(zhǎng)發(fā)育的影響，為早期評(píng)估PIVH早產(chǎn)兒腦發(fā)育提供有效參考。

1 材料與方法

1.1 材料

2017年1月至2019年12月，滄州市人民醫(yī)院新生兒科收治的早產(chǎn)兒200例，平均胎齡為（28.73±2.17）周，出生體重為（1175±187）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡從母親末次月經(jīng)期開始計(jì)算，并使用早期妊娠超聲數(shù)據(jù)進(jìn)行矯正；②胎齡＜32周，出生體重＜1500 g，均為適于胎齡兒；③無(wú)先天畸形及腦發(fā)育異常、無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、無(wú)小腦出血；④出生72 h內(nèi)和糾正胎齡40周完成顱腦超聲圖像的采集，圖像清晰、測(cè)量斷面符合研究條件。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-06-11）和監(jiān)護(hù)人知情同意。

按照有無(wú)PIVH將早產(chǎn)兒分為兩組：PIVH組67例，平均胎齡為（27.52±2.14）周，出生體重為（1153±207）g，非PIVH組133例，平均胎齡為（28.02±1.96）周，出生體重為（1186±176）g；按照腦出血等級(jí)將PIVH進(jìn)一步劃分為兩組：Ⅰ、Ⅱ度PIVH早產(chǎn)兒33例，平均胎齡為(27.39±2.19)周，出生體重為(1157±205)g，和Ⅲ、Ⅳ度PIVH早產(chǎn)兒34例平均胎齡為(27.65±2.12)周，出生體重為(1153±207)g。

1.2 儀器與方法

所有研究對(duì)象于出生后72 h內(nèi)和糾正胎齡40周時(shí)接受顱腦超聲檢查，使用飛利浦iu Elite超聲診斷儀，C8-5新生兒顱腦專用探頭，頻率5～8 MHz，取平臥位，以前囟為透聲窗。作矢狀面掃描，調(diào)整探頭獲得標(biāo)準(zhǔn)正中矢狀切面，完整顯示小腦蚓部，作冠狀面掃描，調(diào)整探頭獲得標(biāo)準(zhǔn)小腦橫徑切面。取最佳圖像凍結(jié)并儲(chǔ)存，所有圖片和文字資料均輸入PACS系統(tǒng)。由兩名熟悉新生兒超聲診斷的醫(yī)師對(duì)采集圖像進(jìn)行勾畫及測(cè)量，測(cè)量小腦橫徑（小腦外緣至外緣最大距離）如圖1所示，測(cè)量小腦蚓部高度（小腦上蚓部最高點(diǎn)與下蚓部最低點(diǎn)之間的最大距離）如圖2所示，測(cè)量小腦蚓部前后徑（第四腦室頂點(diǎn)至小腦蚓部后緣的距離）如圖3所示，測(cè)量小腦蚓部周長(zhǎng)和小腦蚓部面積（小腦蚓部正中矢狀位切面手工描繪蚓部輪廓）如圖4所示。兩位醫(yī)師于不同時(shí)間分別測(cè)量?jī)纱危瑢?duì)所有測(cè)量結(jié)果進(jìn)行組間及組內(nèi)重復(fù)性檢驗(yàn)，取4次有效測(cè)量值的平均值。

圖1 小腦橫徑的測(cè)量Fig.1 Measurement of transverse cerebellar diameter

圖2 小腦蚓部高度的測(cè)量Fig.2 Measurement of vermis height

圖3 小腦蚓部前后徑的測(cè)量Fig.3 Measurement of vermisdiameter

圖4 小腦蚓部周長(zhǎng)及面積的勾畫測(cè)量Fig.4 Delineated measurements of vermis circumferenceand vermisarea

1.3 PIVH顱腦超聲檢查分度標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2008年Volpe在Papile分度標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上修訂的PIVH顱腦超聲檢查分度標(biāo)準(zhǔn)[10]，分為Ⅰ度：出血局限于生發(fā)基質(zhì)；Ⅱ度：血液在側(cè)腦室內(nèi)占據(jù)容積≤50%；Ⅲ度：血液在側(cè)腦室內(nèi)占據(jù)容積＞50%；Ⅳ度：在出血同側(cè)的側(cè)腦室旁發(fā)生出血性腦梗死。其中Ⅰ、Ⅱ度為輕度出血，Ⅲ、Ⅳ度為重度出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0和Microsoft Excel 2017進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理，所有測(cè)得的數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()來(lái)表示。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較測(cè)量者組內(nèi)及組間測(cè)量結(jié)果差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較不同組別之間差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Pearson檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)分析PIVH早產(chǎn)兒與非PIVH早產(chǎn)兒的特征差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間與組內(nèi)重復(fù)性檢驗(yàn)

采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較測(cè)量者組內(nèi)及組間測(cè)量結(jié)果差異，結(jié)果顯示P值均大于0.05，說(shuō)明兩位超聲診斷醫(yī)師之間及其不同時(shí)間兩次勾畫測(cè)量結(jié)果之間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 早產(chǎn)兒的特征分析

經(jīng)納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入200例早產(chǎn)兒，67例PIVH早產(chǎn)兒，133例非PIVH早產(chǎn)兒。多胎妊娠45例，自然分娩92例，母重度子癇/前期57例，母糖尿病16例，產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松100例，機(jī)械通氣81例，給氧治療180例，支氣管肺發(fā)育不良使用激素治療38例，胎膜早破48例。早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH與多胎妊娠、自然分娩、母糖尿病、產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松、機(jī)械通氣、給氧治療和胎膜早破無(wú)關(guān)，發(fā)生PIVH與母重度子癇/前期和支氣管肺發(fā)育不良使用激素治療有關(guān)，見表1。

表1 200例早產(chǎn)兒的特征分析Tab.1 Analysisof characteristicsof 200 preterm infants

2.3 小腦橫徑、蚓部高度、前后徑、周長(zhǎng)和面積測(cè)量

PIVH組與非PIVH組早產(chǎn)兒出生時(shí)和到足月齡時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比如表2所示，從表中可以看出，出生時(shí)，PIVH早產(chǎn)兒組的體重、頭圍、小腦橫徑、蚓部高度、前后徑、周長(zhǎng)和面積均略小于非PIVH組，但僅小腦蚓部高度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；發(fā)育到足月齡時(shí)，PIVH早產(chǎn)兒組的體重、頭圍、小腦橫徑、蚓部高度、前后徑、周長(zhǎng)和面積均小于非PIVH組，但僅頭圍和體重不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表2 PIVH早產(chǎn)兒與非PIVH早產(chǎn)兒對(duì)比()Tab.2 Comparison of preterm infantswith PIVH and without PIVH (Mean±SD)

表2 PIVH早產(chǎn)兒與非PIVH早產(chǎn)兒對(duì)比()Tab.2 Comparison of preterm infantswith PIVH and without PIVH (Mean±SD)

Ⅰ、Ⅱ度PIVH組早產(chǎn)兒和Ⅲ、Ⅳ度PIVH組早產(chǎn)兒出生時(shí)和發(fā)育到足月齡時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比如表3所示，從表中可以看出，出生時(shí)，Ⅰ、Ⅱ度PIVH早產(chǎn)兒組的體重、頭圍、小腦橫徑、蚓部高度、前后徑、周長(zhǎng)和面積均略大于Ⅲ、Ⅳ度PIVH組，且不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；發(fā)育到足月齡時(shí)，Ⅰ、Ⅱ度PIVH早產(chǎn)兒組的體重、頭圍、小腦橫徑、蚓部高度、前后徑、周長(zhǎng)和面積均略大于Ⅲ、Ⅳ度PIVH組，但僅小腦橫徑存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表3 Ⅰ、Ⅱ度PIVH早產(chǎn)兒和Ⅲ、Ⅳ度PIVH早產(chǎn)兒對(duì)比()Tab.3 Comparison of preterm infantswith gradeⅠ-Ⅱand gradeⅢ-ⅣPIVH(Mean±SD)

表3 Ⅰ、Ⅱ度PIVH早產(chǎn)兒和Ⅲ、Ⅳ度PIVH早產(chǎn)兒對(duì)比()Tab.3 Comparison of preterm infantswith gradeⅠ-Ⅱand gradeⅢ-ⅣPIVH(Mean±SD)

以上數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，糾正胎齡至足月時(shí)有PIVH的早產(chǎn)兒小腦發(fā)育明顯受損，且Ⅲ、Ⅳ度PIVH早產(chǎn)兒小腦發(fā)育改變較Ⅰ、Ⅱ度PIVH早產(chǎn)兒大，以小腦橫徑減少更為明顯。

3 討論

PIVH多發(fā)生在早產(chǎn)兒中，尤其是胎齡＜32周、出生體重＜1500g的VLBW早產(chǎn)兒[11]，究其原因與這一階段的早產(chǎn)兒血管及細(xì)胞解剖生理特點(diǎn)有關(guān)，易導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，如腦癱和智力障礙。小腦位于顱后窩，大腦的后下方，腦干的背側(cè)，與延髓和橋腦圍成第四腦室，連接整個(gè)大腦，特別是大腦皮層，在控制諸如協(xié)調(diào)、平衡、姿勢(shì)和學(xué)習(xí)等運(yùn)動(dòng)功能方面具有良好的作用，在認(rèn)知和情感等非運(yùn)動(dòng)功能方面也發(fā)揮關(guān)鍵作用[12-14]。因此，應(yīng)用顱腦超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒小腦生長(zhǎng)發(fā)育狀況，對(duì)于早期評(píng)估改善PIVH早產(chǎn)兒腦發(fā)育具有重要意義。

依據(jù)小腦皮質(zhì)內(nèi)梨狀神經(jīng)元和小腦核之間的投射規(guī)律，小腦可由內(nèi)向外分為3個(gè)縱區(qū)，即內(nèi)側(cè)區(qū)、中間區(qū)和外側(cè)區(qū)[15]，本研究主要選取新生兒小腦外側(cè)區(qū)和內(nèi)側(cè)區(qū)相關(guān)指標(biāo)，即小腦橫徑、蚓部高度、蚓部前后徑、蚓部周長(zhǎng)和蚓部正中矢狀位面積的相關(guān)參數(shù)，利用顱腦超聲技術(shù)定量分析不同組別早產(chǎn)兒上述指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)而完整地評(píng)估PIVH對(duì)早產(chǎn)兒小腦宮外生長(zhǎng)發(fā)育的影響。本研究未納入中間區(qū)的相關(guān)測(cè)量指標(biāo)，是由于小腦中間區(qū)在新生兒顱腦超聲圖像上辨識(shí)度差，不易識(shí)別。

本研究結(jié)果顯示，糾正胎齡至足月時(shí)PIVH組早產(chǎn)兒小腦橫徑、蚓部高度、蚓部前后徑、蚓部周長(zhǎng)及蚓部面積均小于非PIVH組，且均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亞組分析中，糾正胎齡至足月時(shí)Ⅲ、Ⅳ度PIVH組早產(chǎn)兒小腦橫徑明顯小于Ⅰ、Ⅱ度PIVH組，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Ⅲ、Ⅳ度PIVH組早產(chǎn)兒小腦蚓部高度、蚓部前后徑、蚓部周長(zhǎng)及蚓部面積均略小于非PIVH組，但不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從而說(shuō)明，幕上病理因素PIVH對(duì)小腦外側(cè)區(qū)（小腦橫徑）和內(nèi)側(cè)區(qū)（小腦蚓部）的生長(zhǎng)發(fā)育存在不同程度的影響，相對(duì)于小腦內(nèi)側(cè)區(qū)來(lái)說(shuō)，外側(cè)區(qū)受病理因素的影響較大。其中小腦橫徑比其他指標(biāo)受影響更大，關(guān)于小腦橫徑和小腦蚓部高度的研究結(jié)果與Selim Sancak等[9]相一致。分析推測(cè)其原因可能是由于小腦外側(cè)區(qū)皮質(zhì)面積較內(nèi)側(cè)區(qū)發(fā)育大，相應(yīng)的小腦顆粒細(xì)胞數(shù)量比內(nèi)側(cè)區(qū)皮質(zhì)多，顆粒細(xì)胞為谷氨酸能的興奮性神經(jīng)元[15]，對(duì)于病理因素的影響表現(xiàn)更為敏感，更容易受損。加之小腦半球外側(cè)部的發(fā)育隨著大腦皮層對(duì)隨意運(yùn)動(dòng)控制的增加而增加，形成新小腦，新小腦進(jìn)化最晚，早產(chǎn)兒過(guò)早脫離母體，暴露于宮外環(huán)境，造成小腦外側(cè)區(qū)更容易受到損傷。小腦外側(cè)區(qū)與大腦皮質(zhì)同步發(fā)展，主要通過(guò)腦橋核接受來(lái)自大腦皮質(zhì)，特別是頂葉的信息，構(gòu)成大腦皮質(zhì)-橋腦-小腦通路，即與大腦皮質(zhì)形成纖維聯(lián)系環(huán)路，調(diào)控骨骼肌的隨意、精細(xì)運(yùn)動(dòng)，與小腦內(nèi)側(cè)區(qū)相比，外側(cè)區(qū)與認(rèn)知功能有更多關(guān)聯(lián)[16]。Brossard-Racine M[17]等研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒小腦發(fā)育不成熟所致大腦皮質(zhì)-橋腦-小腦通路早期發(fā)育中斷，從而影響大腦皮質(zhì)遠(yuǎn)端區(qū)域的后期發(fā)育，進(jìn)而影響早產(chǎn)兒的智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育過(guò)程，導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，如動(dòng)眼障礙、構(gòu)音障礙、語(yǔ)言障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)、姿勢(shì)和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，以及認(rèn)知和行為障礙。

通過(guò)上述研究結(jié)果證實(shí)，早產(chǎn)兒幕上病變PIVH會(huì)對(duì)小腦發(fā)育產(chǎn)生影響，究其原因考慮，小腦在妊娠后期生長(zhǎng)發(fā)育迅速，早產(chǎn)兒處于小腦生長(zhǎng)發(fā)育的敏感時(shí)期，其小腦容易受宮外生長(zhǎng)環(huán)境、病理因素等影響導(dǎo)致?lián)p傷。胎齡25周時(shí)，小腦外顆粒層發(fā)育達(dá)到其最厚的時(shí)期，且高度增殖，這種增殖主要發(fā)生在外顆粒層的外圍，這些快速增殖的細(xì)胞直接暴露在腦脊液中。早產(chǎn)兒發(fā)生腦室出血后，腦室血經(jīng)腦脊液向小腦外顆粒層的顆粒前體細(xì)胞蔓延，血性腦脊液直接接觸增殖外顆粒層的祖神經(jīng)元，紅細(xì)胞釋放的血紅蛋白具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可直接損傷神經(jīng)元，使小腦生長(zhǎng)受阻、發(fā)育受損，引起小腦發(fā)育障礙。含鐵血黃素的沉積導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生，特別是活性氧自由基。此外，游離鐵的積累導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化[18]。并且外顆粒層寬度明顯下降，這也導(dǎo)致sonic hedgehog基因表達(dá)減少[19]，sonic hedgehog基因是由浦肯野細(xì)胞分泌的有絲分裂原顆粒細(xì)胞的前體，妊娠后期sonic hedgehog信號(hào)通路在小腦發(fā)育過(guò)程中起到重要作用，參與了小腦中浦肯野細(xì)胞、顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞的有絲分裂及分化過(guò)程，進(jìn)而影響小腦發(fā)育過(guò)程中葉理的形成，從而影響小腦的形狀[20]。因此，應(yīng)用顱腦超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PIVH早產(chǎn)兒小腦宮外生長(zhǎng)發(fā)育狀況，可早期評(píng)估PIVH早產(chǎn)兒腦發(fā)育的干預(yù)措施是否有效，有助于早期評(píng)估早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育結(jié)局。

本研究尚處于初步階段，研究結(jié)果尚為初步結(jié)論，研究納入的樣本量尚少，存在一定局限性。作為研究對(duì)象的早產(chǎn)兒，尤其是Ⅲ、Ⅳ度PIVH組早產(chǎn)兒尚需接受長(zhǎng)期隨訪，以進(jìn)一步證實(shí)研究成果。下一步研究方向應(yīng)評(píng)估小腦測(cè)量指標(biāo)和早產(chǎn)兒神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育結(jié)局之間是否存在相關(guān)性。