早產(chǎn)危險因素的前瞻性隊列研究

葉長翔 陳生寶 王婷婷 張森茂 秦家碧,2 陳立章,2

（1.中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計系，湖南長沙 410078；2.臨床流行病學(xué)湖南省重點實驗室，湖南長沙 410078；3.湖南省疾控中心傳染病防控科，湖南長沙 410005；4.湖南省婦幼保健院國家衛(wèi)健委出生缺陷研究與預(yù)防重點實驗室，湖南長沙 410008）

早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒發(fā)病率、死亡率及遠(yuǎn)期并發(fā)癥明顯增加的主要原因［1］。世界范圍內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率約為10.60%［2］，我國約為6.70%［3］，且均呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［4-5］。積極開展早產(chǎn)的病因?qū)W研究有利于早產(chǎn)的預(yù)防和控制，這對降低新生兒死亡率及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。現(xiàn)有關(guān)早產(chǎn)影響因素的研究多采用病例對照研究設(shè)計，無法避免回憶偏倚帶來的混雜，且多數(shù)研究因未調(diào)整混雜或僅考慮少數(shù)幾個因素的影響而無法明確是否因混雜因素的存在而導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏差［6-9］。此外，現(xiàn)有研究多只關(guān)注母親相關(guān)的環(huán)境暴露對早產(chǎn)的影響，而未納入或僅納入少部分父親相關(guān)的因素［10-13］。本研究以在湖南省婦幼保健院為現(xiàn)場構(gòu)建孕早期隊列，從母親及父親角度全面探討早產(chǎn)發(fā)生的危險因素，有望為早產(chǎn)的預(yù)防及病因?qū)W研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取于 2014 年 5 月至 2016 年 12 月在湖南省婦幼保健院首次參加產(chǎn)前檢查并決定住院分娩的孕早期孕婦及其配偶作為研究對象，建立隊列。入組前，本項目調(diào)查員與這些夫妻進(jìn)行溝通，如果研究對象同意參加，將簽署知情同意書，調(diào)查員完成相應(yīng)資料收集并定期隨訪。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)及分組

研究對象包括符合納入條件的孕婦及她們的活產(chǎn)兒和配偶。研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)：自愿參加調(diào)查并簽署知情同意書；完成隨訪過程并有完整的調(diào)查資料；有明確的結(jié)局指標(biāo)。排除了妊娠結(jié)局為死產(chǎn)/死胎、非單胎妊娠或意外妊娠情況下行人工流產(chǎn)的孕婦。

1.3 結(jié)局指標(biāo)收集和定義

本研究將早產(chǎn)定義為妊娠滿28 周至不足37 周間發(fā)生的分娩［14］。利用病歷資料記錄孕產(chǎn)婦孕周及醫(yī)院病歷系統(tǒng)記錄的妊娠結(jié)局對早產(chǎn)進(jìn)行監(jiān)測。

1.4 暴露指標(biāo)收集和定義

通過調(diào)查問卷收集孕婦社會人口學(xué)特征［年齡、民族、戶籍、教育水平、職業(yè)狀態(tài)、孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI）等］、孕前或孕期生活行為習(xí)慣（主動/被動吸煙、飲酒、飲食是否平衡、體力活動及進(jìn)食檳榔情況等）、孕前產(chǎn)科生育史（初潮年齡、首次妊娠年齡、孕次、產(chǎn)次、不良妊娠史、妊娠并發(fā)癥史、不孕癥史等）、孕前個人疾病史、孕期是否葉酸補充、受孕方式等，以及配偶社會人口學(xué)及生活行為等方面的因素作為暴露指標(biāo)。其中部分暴露指標(biāo)的定義或診斷如下：（1） BMI：BMI=體重 （kg）/身高的平方 （m2）。BMI＜18.5 kg/m2為偏瘦；18.5 kg/m2≤BMI≤24.0 kg/m2為體重正常；24.0 kg/m2＜BMI＜28.0 kg/m2為超重；BMI≥28.0 kg/m2為肥胖［15］。（2） 吸煙：過去6 個月平均每天主動吸食香煙數(shù)≥1支［16］。（3）被動吸煙：定義為母親并不吸煙，但吸入吸煙者呼出的煙霧＞15 min的時間每周有1 d以上者［17］。（4）飲酒：妊娠前12個月或妊娠期間飲用啤酒、紅酒、白酒或者其他酒精飲品≥1次/d［18］，且飲用酒精含量超過2 g/d［19］。（5）飲食是否平衡：根據(jù)飲食頻率結(jié)果計算孕婦三大宏量營養(yǎng)素供能比，與中國居民膳食營養(yǎng)參考攝入量中孕期婦女宏量營養(yǎng)素供能比較進(jìn)行判斷［20］。（6）孕期強體力活動：應(yīng)用國際體力活動問卷（International Physical Activity Questionnaire，IPAQ），對問卷涉及的各項體力活動總量均用代謝當(dāng)量 （metabolic equivalent，MET） -min/周評估，其中強體力活動指≥1 500 METs-min/周［21］。（7）不良妊娠史：包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)史、人工流產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育、死胎死產(chǎn)、胎兒畸形等。（8）妊娠并發(fā)癥史：包括妊娠期高血壓疾病、妊娠糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、產(chǎn)前產(chǎn)后出血、胎盤異常等。（9）個人疾病史：參照國家免費孕前優(yōu)生健康檢查項目確定疾病史，包括貧血、高血壓、心臟病、糖尿病、腫瘤、結(jié)核、肝炎、淋病/梅毒/衣原體感染、精神心理疾患等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（%）描述。采用卡方檢驗或Fisher確切概率法對早產(chǎn)的影響因素進(jìn)行單因素分析。多因素分析中采用LR向前逐步回歸法篩選變量，納入和剔除自變量的檢驗水準(zhǔn)分別為0.05 和0.10。采用logistic 回歸模型計算調(diào)整后的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。根據(jù)公式，相對危險度（relative risk，RR）=OR/［（1-P0）+（P0×OR）］（P0為早產(chǎn)在非暴露組的發(fā)生率），計算各因素對應(yīng)的RR及其95%CI［22］。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)發(fā)生率

最終6 764 位孕婦及其配偶納入分析，納入孕婦的平均年齡為（30±4）歲，其中1 156 名孕婦發(fā)生早產(chǎn)，早產(chǎn)發(fā)生率為17.09% （95%CI：16.20%～18.00%）。

2.2 早產(chǎn)影響因素的單因素分析

2.2.1 孕婦的社會人口學(xué)特征與早產(chǎn)發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，不同年齡、民族、戶籍情況、職業(yè)狀態(tài)、教育水平、孕前體重的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 孕婦一般人口學(xué)特征與早產(chǎn)的單因素分析 ［n（%）］

2.2.2 孕前和孕期生活行為習(xí)慣與早產(chǎn)發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，孕前吸煙、飲酒和進(jìn)食檳榔，以及孕期主動吸煙、被動吸煙、飲酒、不均衡飲食和強體力活動均與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05），見表2。

表2 孕前和孕期生活行為習(xí)慣與早產(chǎn)的單因素分析 ［n（%）］

2.2.3 孕前產(chǎn)科生育史與早產(chǎn)發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，首次妊娠年齡、孕次、產(chǎn)次、不良妊娠史、妊娠并發(fā)癥史、不孕癥史等因素與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 孕前產(chǎn)科或生育史特征與早產(chǎn)的單因素分析 ［n（%）］

2.2.4 個人患病史、孕期藥物使用情況及本次受孕方式與早產(chǎn)發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，孕婦患子宮肌瘤、糖尿病、肝炎、先天畸形等疾病與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）；孕期服藥和未補充葉酸與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）；受孕方式也與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表4 孕婦個人疾病史與早產(chǎn)的單因素分析 ［n（%）］

表4（續(xù)）

2.2.5 配偶社會人口學(xué)及生活行為特征與早產(chǎn)發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，配偶的年齡、教育水平、體重、有無吸煙史、飲酒史、進(jìn)食檳榔史等因素與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05），見表5。

表5 配偶社會人口學(xué)及生活行為特征與早產(chǎn)的單因素分析 ［n（%）］

2.3 早產(chǎn)影響因素的多因素分析

將單因素分析中與早產(chǎn)發(fā)生有關(guān)的33 個因素作為自變量，以是否發(fā)生早產(chǎn)作為因變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：孕婦孕前進(jìn)食檳榔、有不良妊娠史、有妊娠并發(fā)癥史、有肝炎史、孕期未補充葉酸、孕期服藥、孕期主動吸煙、孕期被動吸煙、孕期飲酒、孕期不均衡飲食、孕期強體力活動、受孕方式為不孕經(jīng)治療自然受孕或輔助受孕，以及配偶年齡較大、BMI較高、吸煙是早產(chǎn)的危險因素（P＜0.05）；而孕婦教育水平高、孕次少、配偶教育水平高是早產(chǎn)的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表6。

表6 早產(chǎn)影響因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究通過構(gòu)建孕早期隊列以探討與早產(chǎn)發(fā)生相關(guān)的影響因素。相較于既往研究，本研究采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的大樣本前瞻性隊列研究設(shè)計，所收集的資料可靠，能有效降低回憶偏倚對結(jié)果的影響，病因論證能力強。

本研究結(jié)果表明，孕婦教育水平為高中或中專及以上是早產(chǎn)發(fā)生的保護(hù)因素，這與徐蓉等［23］和周立等［24］的研究結(jié)果一致。教育水平高的孕婦可能傾向于在孕前保持健康的生活方式，能夠有效地利用醫(yī)療衛(wèi)生資源，積極主動地去接受孕期保健，從而及時地發(fā)現(xiàn)妊娠過程中的問題。因此，對于教育水平較低的孕婦，應(yīng)該通過多途徑，如孕期保健宣講等強化其早產(chǎn)風(fēng)險意識，認(rèn)識到早產(chǎn)帶來的危害。

本研究結(jié)果表明，孕婦孕前進(jìn)食檳榔、孕期主動/被動吸煙、孕期飲酒、孕期不均衡飲食是早產(chǎn)發(fā)生的危險因素。既往文獻(xiàn)也報道孕前被動吸煙、孕期主動/被動吸煙是早產(chǎn)的影響因素［25-28］。其原因可能是煙草中的尼古丁及其他成分可能會引起血管收縮，導(dǎo)致體內(nèi)一氧化碳水平升高從而母體和胎兒缺氧引起早產(chǎn)。孕期飲酒與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，這與既往文獻(xiàn)結(jié)論一致［12，29-30］。本研究中孕前進(jìn)食檳榔者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險是不進(jìn)食檳榔的2.72 倍。有報道顯示，進(jìn)食檳榔時口腔黏膜易發(fā)生破損，從而導(dǎo)致機(jī)體感染的概率增加［31］，而感染與早產(chǎn)的發(fā)生有著密切的關(guān)系。生活中進(jìn)食檳榔的人群也常有吸煙、飲酒等不良的生活習(xí)慣，可能在一定程度上增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險。因此，為了減少早產(chǎn)及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，夫妻雙方至少在計劃妊娠前開始戒煙戒酒戒檳榔，避免被動吸煙，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。孕期的不均衡飲食（RR=1.44）是早產(chǎn)的危險因素，這可能是由于孕婦不注重葷素搭配，飲食結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致了某些與早產(chǎn)發(fā)生的營養(yǎng)素缺乏［32-33］。孕婦孕期強體力活動（RR=2.36）可能通過交感神經(jīng)系統(tǒng)增加孕婦的身心壓力，改變孕婦體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境進(jìn)而影響子宮及胎兒，從而導(dǎo)致早產(chǎn)［34-35］。因此，需特別注重孕婦的孕前及孕期生活行為指導(dǎo)，使其養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，減少早產(chǎn)的發(fā)生。

此外，本研究結(jié)果表明，孕次（RR=0.89）、不良妊娠史（RR=1.23）、妊娠并發(fā)癥史（RR=1.99）與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。孕次較低的孕婦不易發(fā)生早產(chǎn)，與既往研究結(jié)果一致［36-37］。徐蓉等［23］研究結(jié)果表明，孕次≥5 次為早產(chǎn)的危險因素。其原因可能是孕次少的產(chǎn)婦的年齡一般較低，她們較少出現(xiàn)妊娠合并癥［37］。此外，部分孕次較多的孕婦曾行剖宮產(chǎn)，再次妊娠時也會一定程度增加早產(chǎn)的風(fēng)險［23］。人工流產(chǎn)中器械對宮頸進(jìn)行擴(kuò)張和子宮內(nèi)膜搔刮，可能會對子宮內(nèi)膜或?qū)m頸機(jī)能造成不利影響，從而導(dǎo)致再次妊娠中早產(chǎn)的發(fā)生率升高［38］。人工流產(chǎn)后的孕婦其子宮內(nèi)膜在恢復(fù)過程中可能伴有感染，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)風(fēng)險增加［39］。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，妊娠并發(fā)癥會增加早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險［11，13，40-41］，本研究結(jié)果與之一致。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是妊娠合并并發(fā)癥時，改變了孕婦和胎兒的血供和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，當(dāng)可能危及孕產(chǎn)婦及胎兒生命安全時，采取措施提前分娩終止妊娠。因此，對于有不良妊娠史或患妊娠并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦，應(yīng)對其生理生化指標(biāo)予以重視，及時治療，降低早產(chǎn)的發(fā)生率。

本研究中，患有肝炎的孕婦相對于正常孕婦，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險增加了3.14 倍，這與范榮華等［42］的研究結(jié)論一致。孕期服用藥物增加早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險，這與既往文獻(xiàn)［43］的結(jié)論有所不同，或許與本研究中孕婦未按醫(yī)囑服藥及藥物的種類劃分有關(guān)。本研究孕期未補充葉酸的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險顯著增加（RR=2.36）。有研究認(rèn)為孕期補充葉酸可以減少胎兒發(fā)育遲緩和母體感染，降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險［44］，也有研究顯示葉酸攝入量與早產(chǎn)有關(guān)［45］，但陳甘訥等［46］的研究發(fā)現(xiàn)，圍孕期補充葉酸與早產(chǎn)無關(guān)。各研究結(jié)論有所不同的原因可能與葉酸的分類不夠完善、葉酸攝入量及方法不同或受其他營養(yǎng)補劑對葉酸的干擾有關(guān)。針對葉酸與早產(chǎn)關(guān)系的國內(nèi)外研究結(jié)果不一致，有待更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步探討［47-51］。綜上，需特別注重孕婦的孕前及孕期生活行為，加強指導(dǎo)，普及保健知識，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，減少早產(chǎn)的發(fā)生。本研究顯示，本次妊娠受孕方式無論是經(jīng)過治療后的自然受孕（RR=1.85）還是輔助受孕（RR=3.11），早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險均高于自然受孕，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致［24，49］。因此，孕婦需按要求進(jìn)行足夠次數(shù)的孕前檢查，及時發(fā)現(xiàn)妊娠前身體存在的問題，進(jìn)行相應(yīng)的治療，對于降低早產(chǎn)的發(fā)生有重要的作用。對妊娠合并疾病、孕期服藥的孕婦需加強宣教，使其重視產(chǎn)前檢查及治療，提高其依從性，減少早產(chǎn)的發(fā)生。

本研究多因素分析還顯示，配偶年齡較大（RR=1.09）、配偶BMI較高（RR=1.04）、配偶吸煙（RR=1.65）是早產(chǎn)的危險因素。有研究顯示，配偶年齡大的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率顯著提高，而當(dāng)研究僅限于無畸形的嬰兒時，配偶年齡與早產(chǎn)無顯著關(guān)聯(lián)，提示配偶年齡較大時孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險可能歸因于先天性異常的風(fēng)險增加［50-51］。此外，本研究發(fā)現(xiàn)配偶BMI 和孕婦發(fā)生早產(chǎn)有關(guān)，這與現(xiàn)有研究結(jié)果稍有差異［52-53］，推測是由于夫妻雙方的生活行為具有相互影響的特點，夫妻雙方可能同時表現(xiàn)為超重或肥胖狀態(tài)，從而造成了早產(chǎn)的發(fā)生。配偶在圍孕期吸煙會大大增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，或許是煙草中的有害物質(zhì)容易導(dǎo)致精子質(zhì)量降低及突變的概率增加有關(guān)［54］。同時，也會造成孕婦被動吸煙的暴露率增加而導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生。綜上，注重對孕婦配偶的宣教，夫妻雙方養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，對高齡夫婦予以重點關(guān)注。

本研究存在的局限性包括：第一，研究人群可能會隱瞞他們的風(fēng)險行為，比如吸煙史、飲酒史、吸毒史、性病史、人工流產(chǎn)或引產(chǎn)史等，從而低估了這些行為與圍生期不良結(jié)局的聯(lián)系。第二，本研究是在孕婦初次產(chǎn)前保健時進(jìn)行招募，因此研究對象在回答孕前的各種問題時有可能存在回憶偏倚。第三，本研究中關(guān)于孕婦孕前或孕期生活行為習(xí)慣、孕期服藥等資料收集僅采用定性的方法，如檳榔的食用，由于各廠商檳榔大小及孕婦對于檳榔的依賴不同等因素，使得檳榔攝入的定量資料收集存在較大難度，可能影響生活行為習(xí)慣、藥物使用與早產(chǎn)的關(guān)系。對于孕期體力活動僅通過問卷進(jìn)行收集，未進(jìn)行客觀測量，可能影響體力活動與早產(chǎn)的關(guān)系。第四，本研究資料主要來自同一家醫(yī)院，樣本來源可能集中在某一類型的人群，這可能會影響樣本的代表性，出現(xiàn)選擇偏倚，影響研究結(jié)果外推。因此，對于孕婦孕前或孕期生活行為習(xí)慣、藥物使用、配偶BMI等與早產(chǎn)的關(guān)系，有待更多研究進(jìn)一步探討。

綜上，本研究顯示，早產(chǎn)的危險因素很多，應(yīng)特別注重孕婦的孕期生活行為，對孕婦及其配偶加強指導(dǎo)，普及保健知識，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，以減少早產(chǎn)的發(fā)生。