窒息新生兒糖代謝紊亂對近期預(yù)后的影響：一項湖北省多中心研究

劉春花 王慧 彭斯聰 王文翔 焦蓉 潘莎 朱天嬌 欒小英 朱曉芳 吳素英 魏德國 付冰峰 嚴(yán)瑞紅 楊樹杰 羅亞輝1 李桂萍1 楊敏1 賈德昭1 高創(chuàng)1 肖雄飛1 熊莉1 孫捷1 肖家鵬0* 李波文1* 李燕妮 張連紅 李天國 程敏 夏建新 夏世文

（1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430065；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬湖北婦幼保健院新生兒科，湖北武漢 430070；3.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院兒科，湖北襄陽 441000；4.咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院新生兒科，湖北咸寧 437100；5.云夢縣中醫(yī)醫(yī)院兒科，湖北云夢 432500；6.荊州市中心醫(yī)院（長江大學(xué)附屬第二臨床學(xué)院）新生兒科，湖北荊州 434020；7.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院新生兒科，湖北恩施 445000；8.谷城縣婦幼保健計劃生育服務(wù)中心兒科，湖北谷城 441700；9.荊州市第一人民醫(yī)院（長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院）新生兒科，湖北荊州 434000；10.公安縣人民醫(yī)院兒科，湖北公安 434300；11.武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院新生兒科，湖北孝感 432100；12.漢川市人民醫(yī)院新生兒科，湖北漢川 431600；13.麻城市人民醫(yī)院兒科，湖北麻城 438300；14.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院兒童醫(yī)療中心兒科二病區(qū)，湖北十堰442000；15.隨州市中心醫(yī)院新生兒科，湖北隨州 441300；16.英山縣人民醫(yī)院兒科，湖北英山 438700；17.天門市婦幼保健院新生兒科，湖北天門 431700；18.松滋市婦幼保健院新生兒科，湖北松滋 434200；19.黃岡市中心醫(yī)院兒童保健科，湖北黃岡 438000；20.羅田縣人民醫(yī)院兒科，湖北羅田 438600；21.咸寧市咸安區(qū)婦幼保健院新生兒科，湖北咸寧 437100；22.襄陽市婦幼保健院江北兒科，湖北襄陽 441000；23.天門市第一人民醫(yī)院新生兒科，湖北天門 431700；24.黃梅縣婦幼保健院新生兒科，湖北黃梅 435500；25.麻城市婦幼保健院新生兒科，湖北麻城 438300）

我國新生兒窒息的發(fā)生率由2003 年的6.32%降至2014年的1.79%［1］，但仍高于發(fā)達國家所報道的0.2%～1.5%［2-3］。出生窒息是導(dǎo)致新生兒死亡的第二大原因，也是導(dǎo)致腦損傷的主要病因［4］。目前針對窒息患兒近期預(yù)后（腦損傷和/或住院期間死亡）的早期評判方法，重點依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及神經(jīng)電生理檢查，缺乏利用血糖指標(biāo)早期評估預(yù)后的依據(jù)［5-6］。

葡萄糖是能量代謝的底物，維持機體的血糖穩(wěn)態(tài)是保證器官能量供應(yīng)的前提。窒息患兒無氧酵解增加，可導(dǎo)致低血糖［7］；而嚴(yán)重窒息后代謝減少，機體分泌大量升血糖激素，高血糖更常見［8］。窒息患兒合并糖代謝紊亂可能進一步增加腦損傷及死亡的風(fēng)險［9-10］，但目前對此存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)窒息患兒低血糖與預(yù)后不良（死亡及腦損傷）相關(guān)，但未分析高血糖的影響［9］；也有小樣本研究認(rèn)為低血糖及高血糖均非窒息患兒預(yù)后不良的獨立危險因素［11］。此外，以往研究血糖與預(yù)后的關(guān)系時，往往分析其對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，而遠(yuǎn)期預(yù)后常與營養(yǎng)、疾病、藥物及早期神經(jīng)康復(fù)治療等諸多因素相關(guān)［12］。本研究為多中心大樣本研究，擬探討窒息患兒糖代謝紊亂的發(fā)生率及其對近期預(yù)后的影響，以期為早期預(yù)后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例對照研究。研究對象來自湖北省的52家醫(yī)院，包括三級醫(yī)院22家（綜合醫(yī)院17家，婦幼保健院5家），二級醫(yī)院30家（綜合醫(yī)院16 家，婦幼保健院12 家，中醫(yī)醫(yī)院2 家）。收集上述醫(yī)院2018年1～12月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診新生兒窒息；（2）生后1、2、6 及12 h 的4 個時間點中至少有1次血糖數(shù)據(jù)，允許時間誤差在0.5 h 內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)［13］：（1）其他引起低Apgar評分的病因；（2）意外窒息。按照新生兒出院情況分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組。預(yù)后不良：住院期間診斷為腦損傷和/或出院前死亡。

本研究獲湖北省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（［2020］IECXM027）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義

（1）窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度：根據(jù)《新生兒窒息診斷的專家共識》［14］進行診斷與分度。輕度窒息：Apgar評分1 min或5 min≤7分，伴臍動脈血pH＜7.2；重度窒息：Apgar評分1 min≤3分或5 min≤5分，伴臍動脈血pH＜7.0。無條件做臍動脈血氣分析的醫(yī)院 以 Apgar 評 分 診 斷 。（2） 低 血 糖 ： 血 糖＜2.2 mmol/L；高血糖：血糖＞7.0 mmol/L［15］。單次低血糖：生后12 h 內(nèi)的4 個預(yù)定時間點（生后1、2、6、12 h）僅1 次血糖異常，為低血糖；單次高血糖：上述4 個時間點僅1 次血糖異常，為高血糖；反復(fù)低血糖：上述4個時間點有2次及以上的血糖異常，均為低血糖；反復(fù)高血糖：上述4個時間點有2次及以上的血糖異常，均為高血糖；低血糖合并高血糖：上述4個時間點既存在低血糖，也有高血糖；糖代謝紊亂：任意類型的血糖異常；反復(fù)糖代謝紊亂：上述4個時間點有2次及以上的血糖異常，可表現(xiàn)為：均為低血糖、均為高血糖、低血糖合并高血糖。（3）腦損傷：包括新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、顱內(nèi)出血 （intracranial hemorrhage，ICH）及腦白質(zhì)損傷 （white matter damage，WMD）。HIE、ICH、WMD等診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《實用新生兒學(xué)》第4版［15］。

1.3 血糖監(jiān)測及管理

常規(guī)消毒后，采足跟血1滴，主要采用校準(zhǔn)后的羅氏微量血糖儀（ACCU-CHEK Active）及相匹配的血糖試紙測血糖。根據(jù)患兒血糖水平，調(diào)整葡萄糖輸注速度以維持血糖正常。

1.4 資料收集及質(zhì)量控制

本研究由湖北省婦幼保健院主持，各協(xié)作單位指定專人任數(shù)據(jù)員，并于研究開始前接受培訓(xùn)。數(shù)據(jù)員以EpiData 3.1 軟件填寫調(diào)查表，內(nèi)容包括：母孕期資料、分娩情況、新生兒情況、診療與預(yù)后情況等。質(zhì)控員由研究中心安排專人擔(dān)任，定期檢查協(xié)作單位上報的總體數(shù)據(jù)質(zhì)量，并不定期地隨機抽查各協(xié)作單位原始數(shù)據(jù)，核查數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性、有效性及完整性，通過現(xiàn)場質(zhì)控會、微信、郵件及電話等方式及時向協(xié)作單位反饋質(zhì)控報表。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸分析糖代謝紊亂對預(yù)后的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

52 家醫(yī)院收治符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒共1 472例，其中輕度窒息者1 272 例（86.41%），重度窒息者200 例（13.59%）。男嬰891 例（60.52%），女嬰581例（39.47%），平均胎齡（37±3）周，平均出 生 體 重 （2 844±794） g。 預(yù) 后 不 良 693 例（47.08%），其中存活伴腦損傷658例（HIE 345例，ICH 124例，WMD 92例，HIE合并ICH 71例，ICH合并WMD 26例），死亡35例（其中26人死亡前確診腦損傷）。預(yù)后不良組中來自二級醫(yī)院、重度窒息、亞低溫治療的比例及糖代謝紊亂的發(fā)生率均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同預(yù)后患兒生后不同時間糖代謝紊亂的發(fā)生情況

1 472 例患兒中，合并糖代謝紊亂者共227 例（15.42%），其中輕度窒息者163例（71.8%），重度窒息者64 例（28.2%）。預(yù)后不良組糖代謝紊亂的發(fā)生率為18.8%（130/693），高血糖占68.5%（89/130）。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組糖代謝紊亂的發(fā)生率均以生后1 h 最高，分別為8.9%及12.2%。生后1、2、6 h，預(yù)后不良組糖代謝紊亂發(fā)生率均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。見表2。

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒生后不同時間糖代謝紊亂的發(fā)生情況 ［例（%）］

2.3 糖代謝紊亂與預(yù)后不良的相關(guān)性

在生后12 h 內(nèi)預(yù)定的4 個時間點中，203 例（13.79%） 患 兒 僅 有 1 次 血 糖 數(shù) 據(jù) ， 1 269 例（86.21%）有2 次及以上的血糖數(shù)據(jù)。預(yù)后不良組單次糖代謝紊亂的發(fā)生率較預(yù)后良好組無升高（P＞0.05），而反復(fù)糖代謝紊亂的發(fā)生率較預(yù)后良好組升高（P＜0.05），主要表現(xiàn)為反復(fù)高血糖的發(fā)生率升高（P＜0.05），而兩組反復(fù)低血糖及低血糖合并高血糖的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 糖代謝紊亂與預(yù)后的單因素分析 ［例（%）］

對表1 中P＜0.1 的變量（胎齡、醫(yī)院級別、分娩方式、窒息程度及亞低溫治療）進行校正后，反復(fù)糖代謝紊亂為窒息患兒預(yù)后不良的獨立危險因素 （校正后OR=2.127，95%CI：1.262～3.585，P＜0.05）。其中反復(fù)高血糖者預(yù)后不良發(fā)生率為血糖正常者的2.380 倍（校正后OR=2.380，95%CI：1.275～4.442，P＜0.05）。低血糖合并高血糖者預(yù)后不良發(fā)生率較血糖正常者增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （校正后OR=2.847，95%CI：0.552～14.692，P＞0.05）。見表4。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒一般情況比較

表4 糖代謝紊亂與預(yù)后不良的多因素分析

3 討論

出生窒息是新生兒死亡及腦損傷的主要病因［16］，嚴(yán)密監(jiān)測窒息患兒病情并盡早發(fā)現(xiàn)其預(yù)后不良的危險因素尤為重要。生后早期血糖情況與出生窒息密切相關(guān)，且由于血糖水平可能與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，對預(yù)后有一定的預(yù)測價值［17-19］，故近年來備受關(guān)注。

本研究中預(yù)后不良窒息患兒糖代謝紊亂的發(fā)生率高達18.8%，主要為高血糖（68.5%）。考慮可能原因為嚴(yán)重窒息后組織低灌注、代謝抑制和葡萄糖利用減少［20］；嚴(yán)重疾病時胰腺的反應(yīng)降低、機體對胰島素的敏感性下降，且應(yīng)激誘導(dǎo)的升血糖激素大量分泌，導(dǎo)致糖異生增加［21］。本研究中生后6 h內(nèi)的糖代謝紊亂均與預(yù)后相關(guān)，提示此階段應(yīng)密切監(jiān)測血糖情況。研究顯示HIE 患兒50%的低血糖及90%的高血糖發(fā)生于生后6 h內(nèi)［11］，可能與預(yù)后相關(guān)，與本研究相符。

本研究發(fā)現(xiàn)，單次血糖異常與近期預(yù)后無明顯關(guān)系，而反復(fù)糖代謝紊亂則與預(yù)后不良相關(guān)，進一步分層分析發(fā)現(xiàn)反復(fù)高血糖為預(yù)后不良的獨立危險因素。一項前瞻性研究對45 例HIE 患兒行振幅整合腦電圖檢查，并監(jiān)測生后72 h 內(nèi)血糖，發(fā)現(xiàn)反復(fù)高血糖與腦功能異常相關(guān)［22］，與本研究結(jié)果相符。本研究對胎齡、窒息程度等混雜因素進行校正后，反復(fù)糖代謝紊亂（主要為反復(fù)高血糖）仍為窒息患兒近期預(yù)后不良的獨立危險因素。高血糖與窒息患兒預(yù)后相關(guān)性的機制仍處在不斷探索中。高血糖可導(dǎo)致窒息的動物腦內(nèi)乳酸堆積、腦細(xì)胞膜功能障礙，加重腦損傷［23］。此外，高血糖激活半胱氨酸蛋白酶，產(chǎn)生活性氧，觸發(fā)腦細(xì)胞凋亡［24］。有回顧性研究納入42名窒息患兒，發(fā)現(xiàn)生后12 h內(nèi)的高血糖與6月齡內(nèi)的死亡及運動發(fā)育落后存在相關(guān)性［25］，但該研究樣本量較小，血糖數(shù)據(jù)均為單次，且未校正混雜因素。另一多中心研究納入234名中重度HIE患兒，校正混雜因素后，高血糖仍為預(yù)后不良（死亡及18 月齡時神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥）的獨立危險因素［10］，與本研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)低血糖合并高血糖的患兒預(yù)后不良的發(fā)生率高于血糖正常者，考慮低血糖合并高血糖代表內(nèi)環(huán)境的極不穩(wěn)定，但因該情況發(fā)生率低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，尚需大樣本研究證實。

本研究為臨床醫(yī)生評判窒息患兒的近期預(yù)后提供了早期參考依據(jù)，但仍存在不足。回顧性研究難以獲得完整且連續(xù)的血糖數(shù)據(jù)，可能低估了糖代謝紊亂的發(fā)生率。多中心回顧性研究中血糖監(jiān)測方法及血標(biāo)本無法統(tǒng)一，且對糖代謝紊亂的干預(yù)未進行標(biāo)準(zhǔn)化，難以排除醫(yī)源性高血糖，可能對結(jié)果造成一定影響。因此，需進一步行前瞻性研究，建立標(biāo)準(zhǔn)化的血糖監(jiān)測和干預(yù)手段，并進行隨訪以了解遠(yuǎn)期預(yù)后情況。

綜上，預(yù)后不良的窒息患兒生后早期糖代謝紊亂發(fā)生率升高，主要為高血糖，反復(fù)高血糖是窒息患兒近期預(yù)后不良的獨立危險因素。臨床醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測窒息患兒早期血糖情況，及時處理糖代謝紊亂。此外，應(yīng)加強對窒息合并反復(fù)高血糖患兒的早期神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測與管理，以減少預(yù)后不良的發(fā)生。

志謝：感謝宜昌市中心人民醫(yī)院等28 家醫(yī)療單位在數(shù)據(jù)收集整理過程中給予的大力支持和配合。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。