早產兒校正24月齡內生長軌跡研究

宋綺瑩 趙曉麗 郭玉琴 丁碧藍 彭瓊玲 馬麗亞

（1.暨南大學附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院婦幼醫(yī)學研究所，廣東深圳 518100；2.中國科學院深圳先進技術研究院/生物醫(yī)藥與技術研究所/能量代謝與生殖研究中心，廣東深圳 518055；3.暨南大學附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院兒童保健科，廣東深圳 518100）

隨著圍生醫(yī)學和重癥監(jiān)護技術的不斷進步，越來越多小胎齡、低出生體重的早產兒得以存活。據最新發(fā)表的一項系統(tǒng)綜述報告顯示，全球早產發(fā)生率約為10.6%，每年約有1 484 萬名早產兒出生；我國的早產發(fā)生率約為6.9%，早產兒人數位于全球第2位［1］。體格生長評價是衡量早產兒營養(yǎng)狀況的最基本方法，通過定期生長監(jiān)測，有利于早期發(fā)現早產兒是否發(fā)生生長偏離，從而促進適宜的追趕生長［2］。合適的生長參照是評價早產兒體格生長的基礎，但目前尚無適用于我國早產兒生長評價的參照標準，因此，總結我國早產兒的生長軌跡，了解其生長趨勢和規(guī)律對于指導我國早產兒生長評估至關重要。

早產兒校正足月后可使用2006 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的0～5歲兒童生長標準（以下簡稱“WHO標準”）［2］。而WHO 標準是根據健康足月兒的生長數據制定的，由于早產兒與足月兒在宮內和宮外的生長環(huán)境有很大差異，用該方法來評估早產兒的生長存在爭議。21 世紀國際胎兒和新生兒生長聯合會（International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century，INTERGROWTH-21st） 標準是基于全球8個國家和地區(qū)（含中國）的早產兒縱向生長數據而制定，理論上能更好地反映早產兒出生后的實際生長水平［3-4］。不過，該標準僅適用于早產兒出生后至月經后年齡64周（約為校正5.5月齡），且該標準在中國尚未廣泛應用，是否適用于監(jiān)測我國早產兒出生后的生長情況也有待進一步驗證。

本研究對 2018 年 4 月至 2021 年 4 月在暨南大學附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院定期隨訪的早產兒出生至校正24 月齡期間的生長軌跡進行監(jiān)測，以不同的圍生期因素分層，探討不同圍生期特征的早產兒出生至校正24 月齡期間的生長軌跡，并與INTERGROWTH-21st 標準（≤校正5 月齡早產兒）和WHO 標準（＞校正5 月齡早產兒）進行比較，分析在使用INTERGROWTH-21st 標準和WHO標準進行本地區(qū)早產兒的生長評估中可能出現的問題，探討適用于我國早產兒的生長參照。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取 2018 年 4 月至 2021 年 4 月在暨南大學附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院出生并定期隨訪的早產兒為研究對象。排除標準：（1）嚴重先天畸形、肢體殘缺等；（2）新生兒期有嚴重的并發(fā)癥，如顱內出血、重度新生兒窒息、缺氧缺血性腦病、壞死性小腸結腸炎等；（3）缺乏性別、出生胎齡、出生體重等關鍵信息。

本研究已經過暨南大學附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準（LLSC 2019-07-06-KCW），并獲得豁免知情同意。

1.2 互聯網+隨訪系統(tǒng)信息采集

本研究利用已開發(fā)并成熟使用的互聯網+早產兒出院后隨訪系統(tǒng)［5］，按照早產兒保健工作規(guī)范的隨訪要求，通過建立結構化電子病歷，自動收集早產兒圍生期、新生兒期等在院信息，以及出院后定期隨訪的信息，建立早產兒隨訪數據庫。本研究中早產兒性別、胎齡、出生體重、出生身長、出生頭圍、出生胎數（單、雙胎）等基本情況，以及校正1、3、6、12、18、24 月齡時體重、頭圍、身長數據均來自早產兒隨訪數據庫。隨訪期間的體格測量方法參照《兒童保健學》［6］，由經驗豐富的門診護士進行，使用統(tǒng)一校準的嬰兒量床（2 周歲以下）、身高計（2 周歲及以上）、嬰兒電子稱和卷尺測量，取2 次測量的平均值。身長/高、頭圍以厘米（cm） 為記錄單位，精確至0.1 cm；體重以千克（kg）為記錄單位，精確至0.01 kg。

按出生胎齡將早產兒分為超早產兒（＜28周）、極早產兒（28～31+6周）、中期早產兒（32～33+6周）、晚期早產兒（34～36+6周）。按出生體重將早產兒分為正常出生體重兒（2 500～4 000 g）、低出生體重兒 （1 500～2 499 g）、極低出生體重兒 （1 000～1 499 g）和超低出生體重兒（＜1 000 g）。根據胎齡和出生體重將早產兒分為不同宮內生長狀態(tài)：小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、適于胎齡兒（appropriate for gestational age，AGA）、大于胎齡兒（large for gestational age，LGA），判定標準參考2015 年中國新生兒協作網發(fā)布的“中國不同胎齡新生兒出生體重曲線”［7］。根據胎數將早產兒分為單胎早產兒和雙胎早產兒。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用R 4.0.5 軟件對數據進行分析處理。進行描述性統(tǒng)計分析時，連續(xù)型變量用均值±標準差（）表示；分類變量使用例數和百分比（%）表示。首先，按不同的圍生期因素（出生胎齡、出生體重、胎數等）分層，對各層數據進行廣義加性（generalized additive model，GAM）模型曲線擬合分析，繪制早產兒的身長、體重、頭圍生長曲線；然后與INTERGROWTH-21st 標準（≤校正5月齡早產兒）或WHO 標準（＞校正5 月齡早產兒）進行比較。采用混合效應模型分析不同組間體格生長指標的差異，以及與INTERGROWTH-21st 標準或WHO 標準比較的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的一般情況

納入3 188例早產兒數據，早產兒的一般特征見表1。出生胎齡23+5～36+6周［（34.0±2.6）周］，出生體重570～3 800 g［（2 097±564）g］，出生身長25～59 cm ［ （45±4） cm］， 出 生頭圍 21～39 cm［（31.3±2.3）cm］。其中，男1 792 例，女1 396例；超早產兒112 例，極早產兒491 例，中期早產兒597 例，晚期早產兒1 988 例；超低出生體重兒116 例，極低出生體重兒394 例，低出生體重兒1 856 例；SGA 397 例，LGA 69 例。校正 1、3、6、12、18、24 月齡時，有完整體格測量數據的早產兒 分 別 為 1 763、 1 708、 1 707、 1 158、 499、187例。

表1 3 188例早產兒的一般特征

2.2 不同出生胎齡組早產兒體格生長情況

不同出生胎齡組早產兒體重、身長、頭圍曲線均在實際月齡8月齡、校正月齡6月齡內增長速度較快，此后增長速度減緩。按實際月齡看，不同出生胎齡組早產兒的身長曲線在9月齡前差異較大，9月齡后基本重疊，且各出生胎齡組身長曲線在9月齡后逐漸與WHO標準曲線重合（P=0.082），而體重和頭圍在實際月齡28月齡內與WHO標準比較則有較明顯差異（P＜0.001）；＜32 周早產兒的體重和頭圍一直落后于WHO 標準（P＜0.001）。超早產兒的體重和頭圍曲線依次落后于極早產兒、中期早產兒、晚期早產兒（P＜0.001）。校正月齡后，各胎齡組早產兒的體格生長（身長、體重和頭圍）曲線基本重合。與INTERGROWTH-21st 標準和WHO 標準比較，除超早產兒的頭圍曲線落后于標準（b=-1.24 cm，P＜0.001）外，其他胎齡組早產兒的各項體格生長指標在不同月齡均實現了適宜追趕（P＞0.05）。見圖1。

圖1 不同胎齡組早產兒校正24月齡內的身長、體重和頭圍曲線

2.3 不同出生體重組早產兒體格生長情況

校正月齡后，不同出生體重組早產兒的身長、體重、頭圍曲線差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），其中身長曲線差異較小，體重、頭圍曲線差異較明顯。超低出生體重兒的身長、體重、頭圍曲線依次落后于極低出生體重兒、低出生體重兒、正常出生體重兒（P＜0.001）。與INTERGROWTH-21st標準和WHO 標準比較，低出生體重兒、極低出生體重兒的身長、體重、頭圍曲線與標準接近（P＞0.05）；超低出生體重兒的身長、體重、頭圍曲線低于標準（身長：b=-3.20 cm，P＜0.001；體重：b=-0.42 kg，P=0.003；頭圍：b=-2.02 cm，P＜0.001）；正常出生體重兒的身長、體重、頭圍曲線則高于標準（身長：b=2.64 cm，P＜0.001；體重：b=0.53 kg，P＜0.001；頭圍：b=1.01 cm，P=0.001）。見圖2。

圖2 不同出生體重組早產兒校正24月齡內的身長、體重和頭圍曲線

2.4 不同宮內生長狀態(tài)早產兒體格生長情況

校正月齡后，不同宮內生長狀態(tài)早產兒的體格生長曲線有較明顯差異（P＜0.001），其中體重曲線的差異尤其明顯。與INTERGROWTH-21st 標準和WHO標準比較，AGA早產兒的身長、體重、頭圍曲線與標準接近（P＞0.05）；SGA早產兒的身長、體重、頭圍生長曲線均低于標準（身長：b=-1.60 cm，P=0.002；體重：b=-0.43 kg，P=0.001；頭圍：b=-0.82 cm，P=0.01）；LGA早產兒的體格生長曲線則高于標準（身長：b=3.21 cm，P＜0.001；體重：b=0.88 kg，P＜0.001；頭圍：b=1.17 cm，P=0.003）。見圖3。

圖3 不同宮內生長狀態(tài)早產兒校正24月齡內的身長、體重、頭圍曲線

2.5 單胎、雙胎早產兒體格生長情況

單胎、雙胎早產兒的體格生長曲線基本重合，與INTERGROWTH-21st標準和WHO標準十分接近（P＞0.05），見圖4。

圖4 單胎、雙胎早產兒校正24月齡內的身長、體重、頭圍曲線

2.6 與 INTERGROWTH-21st 標準和 WHO 標準的第3、50、97百分位數比較

在校正6月齡前，本研究納入的早產兒不同性別分組的身長、體重、頭圍第50、97 百分位數稍高于INTERGROWTH-21st 標準和WHO 標準的第50、97百分位數。在校正6月齡后，本研究早產兒的各項體格生長指標第3、50、97 百分位數與INTERGROWTH-21st標準和WHO標準的第3、50、97百分位數較接近。見圖5。

圖5 早產兒校正24月齡內的身長、體重、頭圍的百分位曲線

3 討論

本研究通過對早產兒出生至校正24 月齡期間的體格生長情況進行系統(tǒng)監(jiān)測，以不同的圍生期因素分組，發(fā)現各組早產兒體重、身長、頭圍曲線均在校正6月齡內增長速度較快，校正6月齡后增長速度減緩。目前普遍認為早產兒追趕生長的最佳時期為出生后第1年，尤其是前6個月，大部分早產兒能在2年內追趕上同齡的嬰幼兒，僅有少部分不能實現追趕生長［8］。本研究結果顯示，按不同的圍生期因素（出生胎齡、出生體重、胎數等）分層，各組早產兒均在實際月齡8月齡、校正月齡6月齡內體格指標追趕較快，與既往文獻結論一致［9］。

不同出生胎齡組早產兒的身長曲線在實際月齡9月齡前差異較大，9月齡后基本重疊，說明早產兒出生后在9月齡內身長迅速追趕生長，9月齡后出生胎齡對身長的影響逐漸變小甚至消失。不同出生胎齡組早產兒的體重和頭圍曲線在實際月齡28月齡內差異較明顯，說明出生胎齡對體重和頭圍的影響比對身長的影響大。超早產兒的體重、頭圍曲線依次落后于極早產兒、中期早產兒、晚期早產兒。既往研究也發(fā)現出生胎齡越小，其對應月齡的各體格指標越低，完成追趕生長所需的時間越長［9］。校正月齡后，不同出生胎齡組早產兒的體格生長曲線基本重合，與INTERGROWTH-21st標準和WHO 標準也比較接近，說明現階段我國早產兒出生后的喂養(yǎng)和管理是比較科學合理的，能夠滿足早產兒實現適宜的追趕生長的要求。不過，本研究中超早產兒的頭圍曲線稍落后于標準，可能與其出生時胎齡過小，發(fā)育不成熟，出生后容易出現各種影響生長的并發(fā)癥，如喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結腸炎、感染、支氣管肺發(fā)育不良等，從而導致其追趕存在困難有關。由于頭圍的增長與腦組織生長密切相關，本研究提示，對于超早產兒的生長除了關注體重、身長外，應特別注意頭圍生長，并繼續(xù)隨訪至3歲或以上。此外，由于本研究中超早產兒的樣本量相對較小，可能會影響頭圍曲線的準確性，以后可加大樣本量進一步評估。

按不同出生體重分組后發(fā)現，雖然不同出生體重組早產兒的身長曲線稍有差異，但差異明顯小于不同出生體重組間體重和頭圍曲線的差異，說明出生體重對體重和頭圍增長的影響也比對身長的影響大。校正月齡后，超低出生體重兒的體重和頭圍曲線明顯低于INTERGROWTH-21st 標準和WHO標準，極低出生體重兒的頭圍曲線稍低于標準，說明還應加強對超低出生體重兒和極低出生體重兒出生后的營養(yǎng)管理，促進他們實現適宜的追趕生長。此外，值得注意的是，正常出生體重早產兒的體格生長稍高于標準，體重尤其明顯，提醒對于正常出生體重早產兒而言，應注意避免過快追趕生長，以免增加成年后發(fā)生慢性代謝性疾病的風險［8］。

根據出生胎齡和出生體重分組，即根據早產兒不同宮內生長狀態(tài)分組，發(fā)現AGA 早產兒的體格生長曲線與標準十分接近，但SGA 早產兒的體格生長曲線低于標準，體重尤其明顯。結合前文超早產兒和超低出生體重兒的體格生長較落后的情況，我們認為，在早產兒保健管理中，應重點關注超早產兒、超低出生體重兒和SGA 早產兒的體格生長，積極研制促進這類早產兒生長發(fā)育的個體化喂養(yǎng)方案和營養(yǎng)干預策略，并密切關注后期的生長發(fā)育情況和疾病的發(fā)生情況。此外，我們還發(fā)現LGA 早產兒的體格生長曲線高于標準，也是體重較為明顯，同樣提示對于LGA 早產兒應注意避免過快追趕生長，預防將來發(fā)生肥胖。

近年來，由于輔助生殖技術的廣泛使用，多胎妊娠，主要是雙胎妊娠的發(fā)生率較高。雙胎妊娠易發(fā)生早產，因此，雙胎早產兒的正常生長發(fā)育規(guī)律及其特殊性值得單獨研究。本研究中，單胎早產兒和雙胎早產兒比較，兩者校正月齡后的體格生長曲線無明顯差異，與INTERGROWTH-21st標準和WHO標準基本重合。2019年張莉［10］在山東省進行早產兒生長發(fā)育縱向隨訪研究中，也發(fā)現無論男孩還是女孩，雙胎早產兒與單胎早產兒的身長/身高、體重及體重指數具有相似的生長水平和生長模式。不過，既往也有研究發(fā)現，雙胎兒出生后的生長速度快于單胎兒，在出生后兩年半內，雙胎兒的體重和身長通常低于單胎兒，兩者的差距在0～2.5 歲間逐漸減小但并未消失［11］。造成各研究間結果出現差異的原因可能與地區(qū)、種族和年代差異有關。

總體而言，本組早產兒的整體生長水平與國際標準接近，在小月齡段甚至高于國際標準。與WHO 標準相比，校正月齡后，其各項體格生長指標與國際水平接近。與INTERGROWTH-21st 標準相比，這些早產兒的各項體格生長指標高于國際水平。造成差異的原因可能與種族和人群差異有關。還可能與社會經濟發(fā)展情況和文化認識水平等有關。參與構建INTERGROWTH-21st 標準的早產兒中，超過70%來自發(fā)展中國家［3-4］，而深圳近年來經濟發(fā)展水平提升，人民文化素養(yǎng)提高，能夠給予早產兒出生后更好的喂養(yǎng)和照護，從而導致早產兒的各項體格生長指標高于INTERGROWTH-21st 標準。可見，雖然國際標準推薦在全球范圍應用，但由于各地人群、經濟、文化差異，實際應用還是存在局限性，應盡早制定適用于我國早產兒的生長標準。

本研究的優(yōu)勢包括：相對較大的樣本量、有代表性的樣本來源、準確可靠的體格生長指標測量值、從出生到校正24 月齡豐富的隨訪數據等。深圳是一座典型的移民城市，包容性極強，外來人口占比極高，因此本研究的數據代表性較好，研究結果在全國范圍內有一定的參考價值。此外，本研究使用INTERGROWTH-21st標準和WHO標準作為監(jiān)測早產兒生長的工具，將我國早產兒的生長情況與最新國際標準進行比較，發(fā)現我國與國際水平的差異，為臨床工作提供更多的指導依據。不過，本研究也有一些局限性。首先，超早產兒（＜28 周）、超低出生體重兒（＜1 000 g）的樣本量較少，因此這部分早產兒的體格生長曲線的繪制可能存在一定的誤差。第二，本研究中早產兒1歲以后的失訪率較高，約半數（53%）早產兒在1歲以后失訪，僅13.2%早產兒在1 歲以后進行過2 次或2次以上的隨訪，失訪導致的數據偏差可能也會對曲線的繪制造成影響。此外，本研究隨訪至早產兒校正2周歲，但對于超早產兒而言，隨訪時間還是不足，未能充分觀察到超早產兒實現追趕生長的全過程。不過，本研究的結果依然可為今后的研究提供一定的參考，從而更好地了解早產兒的生長規(guī)律，早期識別體格增長緩慢的早產兒及潛在影響因素。

綜上所述，本研究通過對3 188 例早產兒出生至校正24 月齡期間的生長進行系統(tǒng)監(jiān)測，并與INTERGROWTH-21st 標準和WHO 標準進行比較，發(fā)現早產兒在校正6月齡內體重、身長、頭圍增長速度較快，校正6月齡后增長速度減緩，出生胎齡越小，完成追趕生長所需的時間越長。出生胎齡、出生體重對體重和頭圍的影響比對身長的影響大；單胎早產兒和雙胎早產兒的體格生長曲線無明顯差異。我國早產兒的整體生長水平與國際標準接近，在小月齡段甚至高于國際標準。在早產兒保健管理中，應重點關注超早產兒、超低出生體重兒和SGA 早產兒的體格生長，同時應注意避免正常出生體重兒和LGA 早產兒的過快追趕生長。今后應建立更加完善的早產兒隨訪體系，開展多中心、大樣本、長期的前瞻性隊列研究，為明確早產兒生長發(fā)育規(guī)律及制定更精確有效的干預措施提供科學依據。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關系。