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    223Ra對去勢抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移療效的核醫(yī)學(xué)評估研究進(jìn)展

    2021-12-22 08:20:50樓菁菁李童童劉興黨
    核技術(shù) 2021年12期
    關(guān)鍵詞:膽堿結(jié)果顯示前列腺癌

    樓菁菁 李童童 劉興黨 張 宏

    1(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 杭州310009)2(復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 上海201399)3(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 上海200040)4(上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海200444)

    前列腺癌是多種癌癥中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生比例最高的惡性腫瘤,雄激素剝奪療法是治療前列腺癌的重要手段,幾乎所有患者最終都會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(Castration-resistant Prostate Cancer and bone metastases,CRPC),伴轉(zhuǎn)移稱為mCRPC。

    目前mCRPC伴骨轉(zhuǎn)移的主要治療手段包括:1)以多西他賽等為代表的化療,但不良反應(yīng)較多;2)以阿比特龍、恩雜魯胺為代表的新型內(nèi)分泌治療,對骨痛療效有限;3)雙膦酸鹽等藥物治療可緩解骨痛,但對生存時間無明顯改善;4)放療分為外放療及內(nèi)放療,外放療屬于姑息性治療,損傷較大;內(nèi)放療主要為發(fā)射β射線的153Sm、89Sr、177Lu等放射性核素,對骨痛抑制效果良好且副作用小。2013年5月,美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)了目前世界上第一個發(fā)射α粒子的靶向放療藥物——氯化鐳(223Ra)注射液,用于治療有癥狀骨轉(zhuǎn)移且未發(fā)現(xiàn)已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者。2015年,國內(nèi)學(xué)者第一篇綜述對此研究做了報道[1],2016年3月,日本批準(zhǔn)了氯化鐳[223Ra]注射液;2020年得到了中國CFDA的批準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示:氯化鐳注射液不僅具有良好的安全性,延長mCRPC患者首次癥狀性骨相關(guān)事件(Skeletal-related Events,SREs)的發(fā)生時間,而且能改善其總生存期(Overall Survival,OS)和生活質(zhì)量(Quality of Life,QOL)。

    mCRPC患者核素治療后,臨床常用體外生化指標(biāo)和影像學(xué)檢查等方法評估療效。常規(guī)影像學(xué)方法(包括B超、X線、CT和MR等)僅能反映解剖結(jié)構(gòu)變化,敏感性和特異性相對低、不能定量,且多為局部檢查,較難評估受檢者的全身情況。核醫(yī)學(xué)分子影像是目前臨床使用最成熟的分子影像技術(shù),能早期反映組織及器官的功能和代謝變化,且能進(jìn)行全身顯像,因而目前臨床多應(yīng)用SPECT/CT、PET/CT檢查技術(shù)對mCRPC患者進(jìn)行療效評估。本文將就核醫(yī)學(xué)技術(shù)評估223Ra治療mCRPC患者的研究進(jìn)展做一綜述。

    1 223Ra體內(nèi)動力學(xué)、放射性藥物分布、代謝、排泄、毒理和內(nèi)輻射吸收劑量等研究

    1.1 體內(nèi)動力學(xué)

    223Ra在研究劑量51~276 kBq·kg-1范圍內(nèi),血液中的藥代動力學(xué)呈劑量線性且與時間無關(guān)。

    1.2 放射性藥物體內(nèi)分布

    223Ra靜脈注射后,從血液中快速清除,主要分布在骨骼或分泌進(jìn)入腸道。注射15 min,血液中殘留的放射性活度約為20%,4 h殘留約4%,24 h降至1%以下。注射10 min在骨骼和腸道中即可檢測到放射性活度,4 h后,骨骼和腸道中的放射性活度分別約為61%和49%,其他器官(如心臟、腎臟、膀胱和脾臟等)沒有明顯攝取。

    1.3 代謝

    223Ra是一種可衰變但不可代謝的同位素。

    1.4 排泄

    全身檢測表明,注射7 d后從體內(nèi)排出的放射性活度約為63%(衰變校準(zhǔn)后),經(jīng)糞便排泄是體內(nèi)消除的主要途徑。注射48 h后,累積的糞便排泄量為13%(范圍為0%~34%),累積的尿液排泄量為2%(范圍為1%~5%)?;谟跋駥W(xué)數(shù)據(jù),尚無證據(jù)表明本品經(jīng)肝臟-膽汁排泄。胃腸道的排泄率受群體間腸道運(yùn)動速度變異性有較大的影響,腸道運(yùn)動速度較慢的患者接受的放射劑量可能更多。尚不清楚這樣是否會導(dǎo)致胃腸道毒性增加。

    1.5 毒理研究

    遺傳毒性:尚未開展223Ra遺傳毒性研究。但是223Ra的作用機(jī)制包括誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂(輻射效應(yīng))。

    生殖毒性:尚未開展223Ra對生育力和生殖功能影響的研究?;谧饔脵C(jī)制,223Ra可能損害生育力和生殖功能。

    致癌性:尚未開展223Ra致癌性研究。重復(fù)給藥毒性研究中,大鼠給予臨床相關(guān)劑量的223Ra,7~12個月后可見骨肉瘤(已知的骨靶向放射性核素的作用)。據(jù)報道,大鼠12~15個月的重復(fù)給藥毒性研究中可見包括淋巴瘤和乳腺腫瘤的其他腫瘤。

    其他毒性:單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中,當(dāng)223Ra劑量達(dá)到22~88 kBq·kg-1時,大鼠的骨骼(骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞耗竭,纖維性骨損傷,骨骺/生長線破壞或紊亂)和牙齒(缺失、不規(guī)則生長、牙槽骨纖維骨性病變)出現(xiàn)與骨生成減少相關(guān)的癥狀。

    1.6 內(nèi)輻射吸收劑量

    放射性劑量吸收最多的器官是骨骼(成骨細(xì)胞)、紅骨髓和大腸壁。

    2 核醫(yī)學(xué)顯像評估223Ra療效

    2.1 99mTc-MDP或/和223Ra SPECT/CT

    日本學(xué)者Hashimoto等[2]回顧性分析2012年5月至2019年8月在多中心接受223Ra治療的127例CRPC患者的臨床數(shù)據(jù)。在該研究中,99mTc-MDP SPECT/CT骨顯像作為評估治療患者入組最基本方法之一。223Ra治療前與初診前列腺癌時99mTc-MDP SPECT/CT骨顯像對比,治療前較初診時僅原有的骨轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)進(jìn)展者歸為A組;初診時無骨轉(zhuǎn)移,治療前出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶者歸為B組;治療前較初診時骨轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及顯像劑攝取程度均增加者歸為C組(圖1)。結(jié)果顯示:B組患者化療有效時間比A組和C組長,這可能是由于患者處于轉(zhuǎn)移早期。B組和C組的PSA、ALP均高于A組患者,與疾病的進(jìn)展有關(guān)。223Ra治療結(jié)果顯示,11(9%)例患者PSA有變化,52(41%)例患者ALP下降>30%,PFS、bPEs、nbPEs和OS分別為8.1、14.4、5.7和17.7個月。三組患者223Ra治療≥5次和6次的分別為83%、65%、66%(P=0.070)和77%、57%、43%(P=0.002)。此外,三組患者的PFS和OS存在顯著差異,A組分別為11.3和21.5個月,B組分別為8.1和17.7個月,C組分別為5.1和11.9個月(P<0.001)。結(jié)果顯示:99mTc-MDP SPECT/CT骨顯像在檢測CRPC患者轉(zhuǎn)移灶的部位、動態(tài)變化和預(yù)測223Ra療效具有重要的作用。

    圖1 診斷前列腺癌和氯化鐳[223Ra]治療前99mTc-MDP SPECT/CT顯示骨轉(zhuǎn)移灶動態(tài)變化的顯像[2](a)原有轉(zhuǎn)移病灶有進(jìn)展的圖像,(b)有新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的圖像,(c)在原病灶的基礎(chǔ)上有新的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)且顯像劑攝取增加的圖像Fig.1 Imaging types of dynamic changes of bone metastasis between the diagnosis of prostate cancer and just before radium-223 dichloride(Ra-223)[2](a)Only known lesions with progression,(b)De novo lesions,(c)New progressive lesions with the known lesions

    Takahashi等[3]和Owaki等[4]分別用模型對223Ra治療的患者進(jìn)行了研究。通過自制的模型進(jìn)行223Ra SPECT/CT顯像,以評估其顯示骨轉(zhuǎn)移灶的可行性并研究其在223Ra治療中的價值。共有10例223Ra治療患者入選223Ra SPECT/CT顯像,常規(guī)223Ra注射2 h后行223Ra SPECT/CT顯像,并與同時進(jìn)行的99mTc-MDP SPECT/CT顯像顯示的轉(zhuǎn)移灶對比,結(jié)果顯示:高能通用準(zhǔn)直器(High Energy General Purpose collimator,HEGP)比中能通用準(zhǔn)直器(Middle Energy General Purpose collimator,MEGP)223Ra SPECT/CT顯影更清晰,能較多地顯示99mTc-MDP SPECT/CT發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶(圖2~3箭頭所標(biāo)示[3-4]),為將來可能運(yùn)用223Ra SPECT/CT進(jìn)行223Ra治療的評估帶來了希望。目前僅有這兩篇文章對此做出報道,因此還有待于進(jìn)一步的研究。

    圖2 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者223Ra SPECT顯像的中能通用準(zhǔn)直器圖像(a)、高能通用準(zhǔn)直器圖像(b)與99mTc-MDP SPECT圖像(c);(d)、(e)和(f)分別是相應(yīng)的SPECT/CT融合圖像Fig.2 Comparison of 223Ra SPECT with the MEGP(a)or HEGP collimators(b)and 99mTc-MDP SPECT(c)in a patient with prostate cancer with bone metastases.The corresponding SPECT/CT fused images are shown in(d,e,f)

    2.2 18F-FDG、18F-膽堿、68Ga-尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物受體配體(NOTA-AE105),Na18F PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT

    國外有關(guān)223Ra治療CRPC患者的報道中,無論用了何種顯像劑的PET/CT顯像,幾乎均將骨掃描99mTc-MDP SPECT/CT顯像作為必不可少和最基本的評估手段,下列的PET/CT研究中也均將99mTc-MDP SPECT/CT顯像作為最基本的評估技術(shù)。

    Bauckneht等[5]回顧性分析28例223Ra治療的mCRPC患者,于治療前、后分別行99mTc-MDP SPECT/CT和18F-FDG PET/CT檢查。研究顯示,18FFDG代謝參數(shù)腫瘤代謝容積(Metabolic Tumor Volume,MTV)可以預(yù)測OS,并提供風(fēng)險分層的能力(HR:1.002,95%CI:1.001~1.003,P=0.001)。值得注意的是,由于骨掃描和生化參數(shù)的設(shè)置,使用實(shí)體瘤的PET反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(PET Response Criteria in Solid Tumors,PERCIST)聯(lián)合18F-FDG PET/CT在評估223Ra療效方面取得了良好的效果,且不受患者PSA水平的影響,這表明18F-FDG PET/CT可作為223Ra治療mCRPC患者的篩選、預(yù)后和療效評估的重要工具,同時也可用于鑒別223Ra治療中疾病進(jìn)展和假進(jìn)展(PSA閃爍現(xiàn)象)。

    意大利Klain等[6]回顧性分析兩個中心48例mCRPC患者的臨床數(shù)據(jù),這些患者在223Ra治療前1個月,分別行99mTc-MDP SPECT/CT和18F-膽堿PET/CT檢查。結(jié)果顯示:99mTc-MDP SPECT/CT和18F-膽堿PET/CT顯示的病灶數(shù)基本一致。與99mTc-MDP SPECT/CT相比,18F-膽堿PET/CT顯示骨轉(zhuǎn)移灶較多的mCRPC患者OS更差,且這些患者從223Ra治療中的癥狀獲益較少,這可能歸因于示蹤劑吸收的不同機(jī)制,氟膽堿是細(xì)胞膜周轉(zhuǎn)指標(biāo),而二膦酸鹽的吸附更好地反映了骨礦物質(zhì)的微環(huán)境。此外,99mTc-MDP SPECT/CT和18F-膽堿PET/CT顯像還有益于治療風(fēng)險分層,兩者的聯(lián)合應(yīng)用有助于確定223Ra治療獲益最大的患者,從而指導(dǎo)患者的治療管理。

    圖3 患者223Ra SPECT斷層顯示腰椎轉(zhuǎn)移灶和腸道攝取(a),SPECT/CT融合圖像(b)顯示L4轉(zhuǎn)移灶攝取比鄰近的腸道攝取低,對應(yīng)的99m Tc-MDP SPECT圖像(c)未見腸道攝取[3-4]Fig.3 Coexistence of bowel uptake and bone metastasis in the lumbar spine revealed with 223Ra SPECT.SPECT image(a)and SPECT/CT fused image(b)show that uptake in a bone metastasis at the fourth lumbar vertebra(arrow)is weak compared to adjacent bowel uptake.The corresponding 99mTc-MDP SPECT/CT image(c)shows no bowel uptake[3-4]

    García Vicente等[7]報道2015年1月~2020年1月西班牙6家醫(yī)院前瞻性篩選的82例mCRPC有效入組患者,所有患者在223Ra治療前、第4針前(中間)和第6針后(結(jié)束)分別做3次(圖4)18F-膽堿PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT顯像,平均隨訪時間39個月。結(jié)果顯示:平均PFS和OS分別為3個月、16個月。無論病程是否進(jìn)展,治療中期和治療后的18F-膽堿PET/CT顯像始終比99mTc-MDP SPECT/CT敏感,且兩者相關(guān)性差。但治療中期和治療后的18F-膽堿PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT顯像均能較好預(yù)測mCRPC患者生存期和臨床進(jìn)展,且治療中期的18F-膽堿PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT顯像能為治療失敗者提供預(yù)后的信息,兩者結(jié)合能更好地監(jiān)測療效并指導(dǎo)終止治療。而Etchebehere等[8]回顧性分析34例患者的研究結(jié)果顯示,在第4針前進(jìn)行18FFDG PET/CT評估223Ra治療效果不佳,不能鑒別是疾病進(jìn)展還是“閃爍現(xiàn)象”(flare response),因此不建議223Ra治療第4針前進(jìn)行評估。

    圖4 患者治療前18F-膽堿PET/CT橫軸示4處病灶(箭頭)攝取圖像(a,b),治療中期18F-膽堿PET/CT顯示病灶數(shù)目穩(wěn)定,且攝取減少(c,d),治療結(jié)束后18F-膽堿PET/CT肉眼觀測到病灶攝取下降(e)[7]Fig.4 Axial slices of baseline FCH PET/CT(a,b)showing four lesions with uptake and blastic reaction(arrow-heads).Axial slices of interim FCH PET/CT(c,d)show stability in lesion number,with reduction of metabolism.Axial slices of end-treatment FCH PET portion(e)show a reduction of uptake with minimal visual detection of lesions[7]

    Filippi等[9]回 顧 性 分 析20例223Ra治 療 的mCRPC患者,對這些患者進(jìn)行隨訪至過世。最后總結(jié)18F-膽堿PET/CT檢出的病灶數(shù),病灶的SUVmax、SUVmean、瘦體重校正的SUV峰值(SULpeak)、代謝活性腫瘤容積(Metabolically Active Tumor Volume,MATV)和總病灶活性(Total focal Activity,TLA)等數(shù)據(jù),并對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及評估。結(jié)果顯示:18F-膽堿PET/CT有益于治療前的患者預(yù)后分層和治療后的療效評估(圖5),且TLA是一個獨(dú)立的評估預(yù)后的因素。

    圖5 mCRPC患者,66歲,治療前18F-膽堿PET/CT(a),治療3針后18F-膽堿PET/CT顯示進(jìn)展(b)終止治療,一般狀況惡化。治療前18F-膽堿PET/CT融合圖(c)顯示肝臟無異常攝取。治療3針后18F-膽堿PET/CT斷層圖顯示肝臟VIII/VII段出現(xiàn)異常攝取的轉(zhuǎn)移灶伴部分壞死(d,白色箭頭)[9]Fig.5 A 66-year-old patient affected by mCRPC,submitted to 223Ra-therapy.18F-choline PET/CT acquired at baseline(a),18Fcholine PET/CT acquired after 3 cycles of 223Ra-therapy demonstrated an impressive progression of skeletal disease,as shown by Whole Body(b),18F-choline PET/CT fused images of the liver acquired at baseline did not show abnormal tracer uptake(c),while post-treatment axial slices demonstrated the appearance of a partially necrotic metastasis in the VIII/VII hepatic segment(d,white arrow)[9]

    Fosb?l等[10]報道223Ra II期前瞻性治療研究,用尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物受體(urokinasetype Plasminogen Activator Receptor,uPAR)配體68Ga-NOTA-AE105 PET/CT(uPAR PET/CT)顯像(圖6)對14例入組的患者進(jìn)行評估,結(jié)果提示uPAR-PET SUVmax能夠預(yù)測患者的OS和SREs發(fā)生的風(fēng)險,但由于骨轉(zhuǎn)移灶對uPAR的配體68Ga-NOTA-AE105攝取有限,即轉(zhuǎn)移灶顯示不清晰,限制了視覺的評估。

    圖6 盆腔骨轉(zhuǎn)移灶:18F-fluoride and uPAR-PET/CT橫斷融合圖(左)和PET圖像(右)[10](a,b)18F-fluoride PET/CT,(c,d)uPAR-PET/CTFig.6 18F-fluoride and uPAR-PET/CT Transaxial fused images(left)and PET images(right)[10](a,b)18F-fluoride PET/CT,(c,d)uPAR-PET/CT(bottom row).Bone metastasis in the pelvis is delineated.uPAR PET SUVmax=2.9

    Kairemo等[11]研究Na18F PET/CT顯像(圖7)作為評估223Ra治療mCRPC骨轉(zhuǎn)移灶的療效標(biāo)準(zhǔn),即評估實(shí)體腫瘤對Na18F PET反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(Na18F PET response Criteria in Solid Tumors,NAFCIST)的可行性。18例患者分別給予6.84~57.81 MBq223RaCl2,于治療前、治療后3、6個月均進(jìn)行99mTc-MDP SPECT/CT,Na18F PET/CT和18F-FDG PET/CT顯像。結(jié)果顯示:NAFCIST變化與骨堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)水平、骨轉(zhuǎn)移灶和OS正相關(guān),與223RaCl2治療劑量負(fù)相關(guān),223RaCl2治療劑量越大,Na18F反應(yīng)的療效越好。即223RaCl2治療劑量越大,NAFCIST值下降越明顯,PERCIST變化與累積劑量無關(guān)。且Na18F PET/CT能較好地對mCRPC患者進(jìn)行分期和再分期,比僅依靠腫瘤維度和直徑的評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)(圖8)更準(zhǔn)確。

    圖7 (a)患者223RaCl2治療前、治療3針后,治療6針后Na18F PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT骨掃描顯像圖;(b)患者223RaCl2治療前Na18F PET顯像圖(上圖)和治療3針的顯像圖(下圖),左到右依次為骨顯像、融合PET/CT圖像、CT圖像和PET圖像;(c)患者治療前和治療3針后Na18F PET圖[11]Fig.7 (a)Serial NaF and bone scans and images from patient 14.Serial NaF PET scans at baseline,after three cycles of 223RaCl2 and after six cycles of 223RaCl2(maximum-intensity projection);(b)Na18F PET images in patient 16 are shown at(top panel)baseline and(bottom panel)after three cycles of 223RaCl2.Left to right:maximum-intensity projections of the whole body,fusion PET/CT images,CT images and PET images from cross sections of the upper thighs;(c)Na18F PET images for patient 4 are shown at baseline and after three cycles of 223RaCl2.Left to right:fusion PET/CT images,CT images,PET images from cross sections of the thorax at two levels and maximum-intensity projections of the whole body[11]

    圖8 NAFCIST(a)和PERCIST(b)的變化與223Ra累積劑量的相關(guān)性[11]Fig.8 Correlation of changes in NAFCIST(a)and PERCIST(b)with cumulative activity with 223Ra[11]

    3 結(jié)語

    223Ra在mCRPC患者的治療中具有良好的臨床療效和安全性,呈現(xiàn)廣闊應(yīng)用前景。國外大型多中心臨床研究證實(shí),99mTc-MDP SPECT/CT是223Ra治療過程中最基本也是必不可少的評估工具,18F-FDG、18F-膽堿、18F/68Ga-NOTA-AE105、Na18F等PET/CT顯像能提高mCRPC患者對轉(zhuǎn)移灶的識別能力、療效和預(yù)后的評估能力,但尚未有PET/MR顯像評估223Ra治療mCRPC患者的研究報道。國內(nèi)是否能運(yùn)用PET/CT顯像評估223Ra的療效,建議根據(jù)醫(yī)院自身?xiàng)l件、患者病情及經(jīng)濟(jì)狀況決定。

    綜上所述,核醫(yī)學(xué)SPECT/CT和PET/CT分子功能顯像技術(shù)在223Ra治療CRPC伴骨轉(zhuǎn)移患者的療效評估、分層和預(yù)后評估等方面具有重要作用。

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