心房重構(gòu)在房顫中的作用

闕冬冬 宋旭東

房顫是臨床上最常見的心律失常，發(fā)生率與患者年齡呈正相關(guān)[1]，但其發(fā)生及維持機(jī)制仍不明確。在20世紀(jì)初，學(xué)者們假設(shè)房顫是由于心房內(nèi)存在多個(gè)異位興奮灶而形成的紊亂心律，或電沖動(dòng)不停移動(dòng)的環(huán)形運(yùn)動(dòng)而形成的紊亂心律；Scherf等[2]和Prinzmetal等[3]首次在動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上提出猜想，認(rèn)為房顫是由局灶激動(dòng)觸發(fā)而在心房形成的顫動(dòng)樣傳導(dǎo)；Moe等[4]通過犬房顫模型提出“多發(fā)子波”理論，后經(jīng)Allessie等[5]通過動(dòng)物模型研究所證實(shí)。1991年，Cox提出主導(dǎo)折返環(huán)并設(shè)計(jì)了房顫的迷宮手術(shù)[6]。自2012年以來，“轉(zhuǎn)子”的消融開啟了基于房顫維持機(jī)制的房顫消融新方法[7-9]。

1 電學(xué)重構(gòu)和解剖重構(gòu)在房顫中的作用

1.1 電學(xué)重構(gòu)和解剖重構(gòu)的定義及二者關(guān)系

觸發(fā)灶引發(fā)的看似紊亂的房顫波如何在心房中維持(慢性房顫甚至可以在患者心房維持終生)，始終是一個(gè)熱點(diǎn)問題[10]。一些學(xué)者認(rèn)為，如果存在合適的房顫維持基質(zhì)，局灶性觸發(fā)可以導(dǎo)致持續(xù)的高頻房顫折返波。有證據(jù)表明，當(dāng)高頻率心房刺激持續(xù)24 h以上時(shí)，離子通道就會(huì)發(fā)生重構(gòu)，導(dǎo)致心房電學(xué)基質(zhì)改變，促進(jìn)折返的維持和增加觸發(fā)活動(dòng)，從而使房顫維持，這種現(xiàn)象正是所謂的“房顫導(dǎo)致房顫”。房顫的發(fā)作最初呈陣發(fā)性，往往在1周內(nèi)可自行終止，主要是由肺靜脈肌袖局部心肌細(xì)胞自律性增高或局部折返所觸發(fā)。房顫可誘導(dǎo)離子通道蛋白表達(dá)和(或)功能異常，進(jìn)而反饋性地促進(jìn)心房功能性折返基質(zhì)的形成，發(fā)生電學(xué)重構(gòu)(圖1A)，這一過程隨房顫的終止而停歇。循環(huán)往復(fù)的電學(xué)重構(gòu)造成心房基質(zhì)的蛻變，失活的心房肌細(xì)胞被纖維組織替代，逐漸形成心房纖維化，出現(xiàn)解剖重構(gòu)(圖1B)，從而造成陣發(fā)性房顫進(jìn)展為持續(xù)性房顫，并最終演變成永久性房顫[11-12]。

A：電學(xué)重構(gòu)，房顫導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程縮短，增加了延遲后除極的風(fēng)險(xiǎn)；B：解剖重構(gòu)，包括心房肌細(xì)胞死亡、纖維組織增生以及細(xì)胞質(zhì)增多，從而引起心房纖維化。引自文獻(xiàn)[13]。

1.2 電學(xué)重構(gòu)促發(fā)房顫的機(jī)制

電學(xué)重構(gòu)通過改變離子通道蛋白的表達(dá)和(或)功能促進(jìn)房顫的發(fā)生。房顫本身或其他快速性心律失常是引起心房電學(xué)重構(gòu)的常見原因[11-14]。Ca2+內(nèi)流進(jìn)入心房肌細(xì)胞，參與到每個(gè)動(dòng)作電位過程中，快速的心房率可增加胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷并啟動(dòng)自我保護(hù)機(jī)制，以減少Ca2+內(nèi)流(Ca2+失活和ICaL下調(diào)直接減少了Ca2+內(nèi)流)；內(nèi)向整流鉀電流增強(qiáng)[包括內(nèi)向整流鉀電流(IK1)和乙酰膽堿依賴的鉀電流(IKACh)]可通過縮短動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration,APD)來降低Ca2+負(fù)荷[15-18]。APD的縮短增加了房顫的易損性和持續(xù)性，進(jìn)而穩(wěn)定維持心房折返的轉(zhuǎn)子[19]。此外，Ca2+水平的變化可加劇舒張期Ca2+的釋放以及異位電活動(dòng)[16,18]。同步電復(fù)律后房顫的早期復(fù)發(fā)、長程持續(xù)性房顫的耐藥性，以及陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫的進(jìn)展等一系列重要的臨床現(xiàn)象，均與心房的電學(xué)重構(gòu)有關(guān)[20]。

1.3 解剖重構(gòu)促發(fā)房顫的機(jī)制

心房解剖重構(gòu)尤其是心房纖維化，是房顫的重要機(jī)制[21-23]。反應(yīng)性間質(zhì)纖維化分隔肌束，而修復(fù)性纖維化取代死亡的心肌細(xì)胞，從而干擾電的連續(xù)性傳導(dǎo)并減慢傳導(dǎo)[22-23]。成纖維細(xì)胞可以與心肌細(xì)胞形成電偶聯(lián)，當(dāng)其數(shù)量增加時(shí)，可促進(jìn)折返形成和(或)異位電活動(dòng)[21]。房顫本身可促進(jìn)心房解剖重構(gòu)[24]，并形成正向反饋，使房顫從陣發(fā)性演變?yōu)橛谰眯?。成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間的電交互作用可導(dǎo)致房顫的發(fā)生，而成纖維細(xì)胞離子通道在電交互過程中起著重要作用，有望成為治療房顫的新靶點(diǎn)[21]。

心房纖維化是房顫進(jìn)展的關(guān)鍵因素；抑制心房纖維化是房顫治療的新思路[25]，纖維化程度可用于預(yù)測藥物治療房顫的效果。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是已知的促纖維化因子，血小板衍生生長因子(PDGF)和結(jié)締組織生長因子(CTGF)也有作用，它們往往具有協(xié)同作用[26]。

2 自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫中的作用

自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生中也起著至關(guān)重要的作用[27]。迷走神經(jīng)張力的增大將增大IKACh，從而縮短APD、穩(wěn)定折返相關(guān)的轉(zhuǎn)子[28]。β腎上腺素受體激動(dòng)可通過強(qiáng)化RyR2受體磷酸化來增加舒張期Ca2+流失，促進(jìn)延遲后除極相關(guān)的異位激動(dòng)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者及心動(dòng)過速電學(xué)重構(gòu)的犬類動(dòng)物模型中，心房交感神經(jīng)的分布明顯增加[30-31]。自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)通過正向反饋環(huán)機(jī)制促進(jìn)房顫的維持和復(fù)發(fā)[30,32]。在特定的房顫人群中，通過抑制自主神經(jīng)信號可以提高肺靜脈隔離的效果；在房顫動(dòng)物模型中，隨著自主神經(jīng)分布的不同，模型特異性的自主神經(jīng)節(jié)消融效應(yīng)也不盡相同[32]。

3 心房重構(gòu)與房顫的治療

心房重構(gòu)的預(yù)防即所謂的“上游治療”，可以抑制房顫基質(zhì)的進(jìn)展和演變[33-34]。在房顫動(dòng)物模型中，目前臨床上可用的藥物，如他汀類藥物、ω-3脂肪酸、腎素血管緊張素醛固酮受體拮抗劑，能夠抑制心房的電學(xué)重構(gòu)和解剖重構(gòu)[35-37]。早期應(yīng)用此類藥物可預(yù)防房顫的發(fā)生，但是仍缺少前瞻性隨機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)的支持[38]。我們對房顫的早期演變過程尚未充分了解，而這一過程可能與臨床常見的晚期重構(gòu)方式有所不同。對房顫晚期患者藥物治療無效，可能提示了晚期心房重構(gòu)的不可逆性。通過增加心律失常的易損性和持續(xù)性，打破誘導(dǎo)房顫的正向反饋環(huán)，可以阻斷其向晚期進(jìn)展。

總之，電學(xué)重構(gòu)、解剖重構(gòu)和自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)相互作用，共同促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持。充分理解房顫重構(gòu)的分子機(jī)制可以更有效地開展抗重構(gòu)治療。