降糖藥物與肌少癥研究進(jìn)展

徐媛媛，顧芹

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200040

肌少癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼肌肌量減少、功能下降的疾病，在老年患者中較常出現(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)殘疾、生活質(zhì)量下降及死亡率升高等。骨骼肌是處置葡萄糖和能量代謝的主要部位，在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用。糖尿病與骨骼肌丟失、萎縮相關(guān)，骨骼肌減少會(huì)加劇胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉進(jìn)一步丟失。Kim 等[1]研究顯示有糖尿病的患者比沒有糖尿病的患者肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)增高3 倍。在校準(zhǔn)了糖化血紅蛋白后，老年2 型糖尿病患者的血糖波動(dòng)與肌少癥是密切相關(guān)的，血糖控制較差的患者四肢骨骼肌肌量也較低，并且握力、步速等體能也更差[2]。老年2 型糖尿病患者的肌少癥發(fā)病率較普通老年患者顯著增高，日本有研究顯示6 個(gè)老年糖尿病患者中就有一個(gè)是合并有肌少癥的[3]，與西方人相比，亞洲人更容易出現(xiàn)中心性肥胖、肌量減少及胰島素抵抗，所以應(yīng)該更加需要識(shí)別、預(yù)防相應(yīng)危險(xiǎn)因素的出現(xiàn)，盡早診斷及治療。營(yíng)養(yǎng)缺乏、炎癥、激素紊亂、增齡、低BMI、缺乏運(yùn)動(dòng)、基因及慢性疾病等多種因素均可導(dǎo)致肌少癥的出現(xiàn)、加重?？诜堤撬幬锛耙葝u素等可作用于骨骼肌，因此可能會(huì)影響糖尿病患者的骨骼肌質(zhì)量及功能的變化。本文就目前常用的一些降糖藥物與肌少癥之間的關(guān)系進(jìn)行闡述。

1 二甲雙胍

二甲雙胍通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）減少蛋白質(zhì)合成、增加脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，改善胰島素敏感性[4]。AMPK 激活抑制NF- B 信號(hào)傳導(dǎo)而抑制炎癥反應(yīng)，減少肌肉蛋白分解，很多研究都證實(shí)了AMPK 的激活對(duì)肌少癥是有益的。胰島素抵抗是肌少癥、衰弱癥發(fā)生的高危因素，二甲雙胍治療可改善2 型糖尿病高危人群的身體成分及胰島素抵抗。一項(xiàng)RCT 研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可提高非糖尿病和非衰弱老年患者的行走速度，由此可見二甲雙胍對(duì)下肢力量有積極作用[5]。在一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)老年糖尿病婦女的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，服用二甲雙胍的婦女步行速度下降的更少[6]，同時(shí)另一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，在老年糖尿病患者中二甲雙胍可以增加肌肉質(zhì)量[4]，也可降低2 型糖尿病患者股外側(cè)肌的脂質(zhì)含量，這種降低與葡萄糖處置率的提高無(wú)關(guān)[7]。盡管大多數(shù)研究表明二甲雙胍對(duì)肌肉是有益的，但也有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可影響人的有氧運(yùn)動(dòng)能力[8]，可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)后所帶來(lái)的胰島素敏感性的降低、同時(shí)減少心臟的健康代謝[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可能誘導(dǎo)肌肉萎縮相關(guān)基因MuRF-1 的表達(dá)，在有糖尿病危險(xiǎn)因素的非糖尿病患者中使用二甲雙胍可以通過(guò)降低總脂肪含量及增加瘦體重（lean mass）、水份來(lái)調(diào)整身體成分[10]。盡管尚不清楚其確切機(jī)制，但現(xiàn)有研究大部分顯示二甲雙胍對(duì)肌肉質(zhì)量和肌肉力量都有積極影響，二甲雙胍引起的體重減輕往往是劑量依賴型的攝食減少導(dǎo)致的，通過(guò)減少身體及腹部脂肪導(dǎo)致2 型糖尿病患者身體成分的改變，未來(lái)需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的研究來(lái)闡明二甲雙胍在肌少癥患者中的作用。

2 磺脲類及格列奈類

磺酰脲及格列奈類是胰島素促泌劑，其主要作用是封閉 細(xì)胞膜中ATP 敏感的鉀通道(KATP 通道) 而導(dǎo)致胰島素釋放，KATP 通道活性維持細(xì)胞完整性和體內(nèi)平衡。通過(guò)磺酰脲藥物封閉KATP 通道會(huì)誘導(dǎo)人胰島 細(xì)胞凋亡、降低細(xì)胞數(shù)量，盡管這種現(xiàn)象的確切機(jī)制尚不確定，但KATP和Ca2+依賴的胞吐作用的關(guān)閉可能轉(zhuǎn)化為細(xì)胞中的凋亡信號(hào)[11]。有研究證明了大鼠與格列本脲一起孵育可能會(huì)激活其骨骼肌的萎縮性信號(hào)傳導(dǎo)，并且可以通過(guò)開放KATP 通道來(lái)阻止這種效應(yīng)，KATP 通道的阻斷通過(guò)caspase-3 依賴性或非依賴性途徑激活骨骼肌的萎縮[12]。一項(xiàng)體外研究闡明了磺脲類及格列奈類會(huì)引起小鼠短指屈?。‵DB）肌肉中蛋白質(zhì)含量減少，導(dǎo)致骨骼肌萎縮，該研究表明在24h 的潛伏期后，糖尿病藥物在降低FDB 肌肉中蛋白質(zhì)含量方面的相對(duì)功效如下：瑞格列奈≥格列本脲＞格列美脲＞那格列奈[13]。在人體研究中沒有揭示相似的不良反應(yīng)，鑒于目前研究提供的證據(jù)有限，暫時(shí)還無(wú)法得出磺脲類及格列奈類是萎縮劑的結(jié)論，但是體外數(shù)據(jù)表明應(yīng)特別謹(jǐn)慎地使用這類藥物以最大程度地降低患者出現(xiàn)肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3 噻唑烷二酮（TZD）

TZD 類藥物是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的合成配體，它通過(guò)改善肝臟和外周組織的胰島素抵抗來(lái)控制血糖，而胰島素抵抗會(huì)加速肌肉蛋白質(zhì)降解，所以使用該類藥物理論上會(huì)減少肌肉蛋白質(zhì)的降解。db/db 小鼠使用羅格列酮后可增加循環(huán)脂聯(lián)素水平、改善胰島素抵抗，機(jī)制可能是通過(guò)改善異常的PI3K/Akt傳導(dǎo)并減少caspase-3 途徑信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制蛋白水解和萎縮[14]。在骨骼肌中，吡格列酮通過(guò)減少肌內(nèi)脂肪含量和改善骨骼肌脂肪酸代謝來(lái)改善能量代謝[15]。盡管理論上說(shuō)TZD 對(duì)胰島素抵抗患者的骨骼肌有有益的影響，但該類藥物對(duì)肌少癥影響的臨床研究數(shù)據(jù)卻很少且有爭(zhēng)議。一項(xiàng)針對(duì)非糖尿病超重/肥胖成年人的研究表明使用吡格列酮后內(nèi)臟脂肪減少的同時(shí)骨骼肌不會(huì)同時(shí)減少，進(jìn)行阻抗運(yùn)動(dòng)后骨骼肌的丟失明顯減少[16]。有研究比較了不同性別人群使用吡格列酮后的肌力變化，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行阻抗運(yùn)動(dòng)的女性肌力有所增加，但在男性中卻沒有發(fā)現(xiàn)相同的表現(xiàn)[17]，這種性別差異的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)服用吡格列酮的糖尿病男性在總瘦體重、四肢瘦體重減少方面與正常血糖男性沒有明顯不同[4]。大多數(shù)研究支持TZD 對(duì)骨骼肌的正性或中性作用，但是還需要更多研究來(lái)證實(shí)。

4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）

SGLT2i 可減少葡萄糖從腎臟重吸收并增加其在尿液中的排泄，其作用與胰島素的分泌無(wú)關(guān)。由于SGLT2i 對(duì)心力衰竭及慢性腎臟病有積極作用，多項(xiàng)指南建議將其用于治療有心衰和/或慢性腎臟病的T2DM 患者。但是使用SGLT2i可能也會(huì)出現(xiàn)包括泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血壓等脫水表現(xiàn)及酮癥/酮癥酸中毒等的不良反應(yīng)，同時(shí)使用SGLT2i 也可能增加糖尿病合并肌少癥的發(fā)生。Yabe 等[18]發(fā)現(xiàn)SGLT2i引起的胰島素減少和胰高血糖素升高會(huì)降低肌肉對(duì)葡萄糖和氨基酸的攝取并增強(qiáng)蛋白質(zhì)水解作用，長(zhǎng)期使用SGLT2i可能會(huì)導(dǎo)致肌少癥發(fā)病率升高。一項(xiàng)研究顯示使用伊格列凈治療6 個(gè)月手臂肌肉質(zhì)量顯著降低，但不降低總肌肉質(zhì)量[19]，Tsurutani 等[20]研究發(fā)現(xiàn)與使用西格列汀相比，恩格列凈治療后的骨骼肌質(zhì)量顯著下降。但不同研究顯示SGLT2i的效果并不相同，目前的數(shù)據(jù)無(wú)法確定使用SGLT2i 是否會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生肌少癥。近期的一項(xiàng)研究表明在服用SGLT2i 的糖尿病db/db 小鼠中瘦體重并未減少，長(zhǎng)期使用SGLT2i 可能通過(guò)提高胰島素敏感性和保留內(nèi)源性胰島素分泌使得肌肉組織中的能量得以存儲(chǔ)[21]。Sano 等[22]發(fā)現(xiàn)接受SGLT2i治療10 周的男性和女性的手臂握力均有所提高。在另一項(xiàng)日本的研究顯示T2DM 患者使用6 個(gè)月的達(dá)格列凈治療可顯著改善血糖控制，降低體重和脂肪量，而不會(huì)降低骨骼肌質(zhì)量[23]。健康患者的合成和分解代謝處于平衡狀態(tài)，使用SGLT2i 可使夜間有分解作用的胰高血糖素釋放，在白天可促進(jìn)合成代謝，可能因此恢復(fù)晝夜節(jié)律并改善代謝健康[24]。

5 二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP4i）及胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）

這類藥物是基于腸促胰素的降血糖藥物。在一項(xiàng)小鼠研究中發(fā)現(xiàn)安奈格列汀通過(guò)一氧化氮依賴性機(jī)制增強(qiáng)胰島素誘導(dǎo)的毛細(xì)血管募集和間質(zhì)胰島素濃度，從而改善了骨骼肌葡萄糖的攝取[25]。DPP4i 在自發(fā)性高血壓大鼠的心臟和骨骼肌中上調(diào)4 型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT4），GLUT4的上調(diào)通過(guò)將循環(huán)的葡萄糖擴(kuò)散到肌肉和脂肪細(xì)胞中來(lái)改善骨骼肌葡萄糖的攝取。西格列汀誘導(dǎo)的GLUT4 上調(diào)的潛在機(jī)制可能部分歸因于GLP-1RA[27]。Rajaobelina 等[28]報(bào)道DPP4i 減弱了T2DM 中骨骼肌質(zhì)量的下降。DPP4i 治療至少24 個(gè)月的老年糖尿病患者的骨骼肌質(zhì)量、肌力和步速均優(yōu)于同期磺脲類藥物治療的患者[29]。有研究顯示利拉魯肽治療能有效地減少超重或肥胖的老年T2DM患者的脂肪、增加骨骼肌指數(shù)[30]。然而也有研究報(bào)道在進(jìn)行血液透析的T2DM 患者中接受度拉糖肽治療6 個(gè)月后患者的脂肪和骨骼肌質(zhì)量大量損失[31]。盡管大多數(shù)利拉魯肽研究已經(jīng)揭示了對(duì)肌肉質(zhì)量的積極影響，但目前尚不清楚DPP4i 對(duì)肌少癥的影響是通過(guò)直接還是間接（即通過(guò)GLP-1 增加）機(jī)制。

6 糖苷酶抑制劑

該藥通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制小腸刷狀緣的 葡萄糖苷酶以延緩碳水化合物的吸收而降低餐后血糖。在遺傳性肥胖的Zucker大鼠中使用阿卡波糖后發(fā)現(xiàn)其通過(guò)誘導(dǎo)骨骼肌中的Akt 活化來(lái)誘導(dǎo)GLUT-4 轉(zhuǎn)運(yùn)[32]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者服用米格列醇治療后未觀察到骨骼肌脂質(zhì)的變化[33]。目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)骨骼肌的不良反應(yīng)。

7 胰島素

胰島素可促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成、減少蛋白質(zhì)分解，同時(shí)可以改善骨骼肌線粒體功能，對(duì)肌少癥患者治療可能是有利的。在1 型糖尿病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)肌肉生長(zhǎng)及功能受損，II 型纖維蛋白質(zhì)合成受損，在使用胰島素治療的1 型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)瘦體重顯著增加，但新診斷的T2DM 患者胰島素治療與骨骼肌增加無(wú)關(guān)[34]。內(nèi)源性的胰島素的分泌減少是男性患有2 型糖尿病肌少癥的危險(xiǎn)因素， Bouchi等[35]對(duì)進(jìn)行胰島素治療的2 型糖尿病患者的肌肉質(zhì)量變化進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)胰島素治療組的骨骼肌指數(shù)明顯高于對(duì)照組。就目前的臨床證據(jù)來(lái)說(shuō)，胰島素治療可以延緩糖尿病患者肌少癥的惡化，對(duì)1 型糖尿病貢獻(xiàn)可能更大。

越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者更容易禍患肌少癥，同時(shí)糖尿病患者肌肉的丟失會(huì)導(dǎo)致血糖難以控制。增齡、慢病狀態(tài)、體重減輕、抑郁、認(rèn)知功能下降、反復(fù)摔倒及營(yíng)養(yǎng)不良等可能與糖尿病患者產(chǎn)生肌少癥相關(guān)[36]。糖尿病患者的骨骼肌受到多種不利因素的影響，而降糖藥物在肌肉的生理過(guò)程中發(fā)揮了一定的作用，這篇綜述闡述了不同降糖藥物對(duì)骨骼肌的不同影響。由于糖尿病是一種混雜因素較多的疾病，所以很難分辨究竟是糖尿病本身導(dǎo)致肌少癥的出現(xiàn)，還是由于降糖藥物的使用導(dǎo)致肌少癥的出現(xiàn)。目前的一些證據(jù)還無(wú)法對(duì)糖尿病合并肌少癥患者提供良好的用藥建議，希望未來(lái)有更多更好地研究可以證實(shí)降糖藥物與肌少癥之間的關(guān)系。對(duì)于老年糖尿病合并肌少癥患者應(yīng)選擇合適的降糖藥物以避免肌少癥出現(xiàn)及加重，提高生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥。